患者男性，17岁。主因头晕头痛伴四肢乏力2个月，于年6月20日入院。患者于2个月前无明显诱因出现头晕头痛伴四肢乏力，自诉站立、行走不稳，易跌倒，症状持续加重，偶有饮水呛咳、言语不利，无肢体麻木或疼痛症状。曾于村卫生室就诊，予布洛芬（具体剂量不详）口服，因症状渐进性加重至我院就诊，以“颅内病变待查？”收入院。患者自发病以来，精神一般，睡眠欠佳，大小便正常，体重未见明显减轻。个人史、既往史、家族史无特殊。体格检查：体温36.2℃，心率70次/min，自主呼吸18次/min，血压/70mmHg（1mmHg=0.kP）。心、肺、腹部检查无明显异常。神经系统检查：神志清楚，言语流利；眼球向右移动可见持续性眼震，咽反射减弱，其余脑神经检查无异常。双上肢肌力5-级、双下肢4级，四肢肌张力增高，以右下肢显著；四肢腱反射活跃，髌阵挛、踝阵挛阳性；双侧Hoffmann征、Babinski征阳性，双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验欠稳准，深浅感觉正常。实验室检查各项指标均未见明显异常。影像学检查：入院后头部MRI可见脑桥、中脑、双侧小脑、左侧额顶叶皮质多发斑片状或点状异常强化信号（图1）。综合临床表现与影像学特点，明确诊断为激素反应性慢性炎症性淋巴细胞性脑桥血管周围强化（CLIPPERS）综合征。经静脉滴注甲泼尼龙mg/d×5d，后序贯口服醋酸泼尼松（规格：5mg）80mg/d×7d，入院10d后头部MRI检查斑点状强化灶基本消失（图2）。患者共住院12d，出院时头晕头痛症状消失，右下肢肌力4级，其余肢体肌力均达5级，四肢肌张力稍高，其余体征较入院时无明显改善。出院后继续口服醋酸泼尼松80mg/d×7d、60mg/d×7d，减至40mg/d时复诊，症状与体征较出院时大致相同，嘱其继续口服醋酸泼尼松40mg/d×60d，未再复诊，且逐渐自行减药，于年3月停药。停药后3个月复发，其症状与首次发作相似，年6月24日再次入院，仍予以甲泼尼龙mg/d静脉滴注，连续冲击治疗7d后头晕头痛症状消失、乏力基本缓解，共住院8d。出院后继续规律序贯口服醋酸泼尼松80mg/d×7d、60mg/d×7d、40mg/d×7d，未再复诊，并自行减至20mg/d，维持4年余至年8月自行停药。2个月后再次复发入院，体格检查：神志清楚，构音障碍，言语不清，记忆力、计算力、执行力均减退，反应迟钝；神经系统检查与前两次入院大致相同。头部MRI显示大脑皮质、双侧海马不同程度萎缩，双侧颞角增宽，脑桥及小脑多发斑点状强化病灶（图3）。治疗方案改为甲泼尼龙1g/d静脉滴注，冲击治疗5d后症状与体征改善，共住院8d。出院时四肢肌力正常，构音障碍明显好转，其余体征未见明显改善。出院后仍规律序贯口服醋酸泼尼松60mg/d×7d、40mg/d×7d，至20mg/d维持治疗2个月，电话随访并嘱其药量减至15mg/d长期规律服用，随访至今未复发。

讨论

Pittock等于年首次报告一种可治性的、以脑干受累为主的、具有特征性影像学改变的中枢神经系统炎症性病变，并首次将其命名为CLIPPERS综合征。该病至今共报道约60例，临床表现存在异质性，多为亚急性发病，可伴有特征性共济失调、构音障碍、复视、面部感觉异常等脑干、小脑及脑神经受累症状与体征，亦可出现认知功能障碍、锥体束及脊髓损伤等症状。其影像学特点为MRI可见脑桥呈“胡椒粉”样斑点状强化病灶。关于该病的临床诊断需满足以下几点：（1）呈亚急性渐进性的脑干、小脑受损症状，如共济失调、构音障碍、复视、面部感觉异常等。（2）头部MRI可见累及脑干、小脑的典型的“胡椒粉”样斑点状、线状强化病灶。（3）对糖皮质激素治疗反应敏感。（4）脑组织活检可见血管周围明显的T淋巴细胞浸润性炎症反应。（5）排除其他可能的疾病。值得注意的是，脑组织活检并非诊断CLIPPERS综合征的必要条件，考虑到CLIPPERS综合征病灶主要位于脑干，Pittock等建议可以通过无创性检查和最低程度的有创性检查对患者病情进行综合评估，进而尝试作出明确诊断。

该例患者为青少年男性，呈亚急性发病，临床主要表现为头晕头痛，肢体乏力，体格检查有明显的锥体束征及小脑体征，糖皮质激素冲击治疗后临床症状显著缓解，MRI亦提示病灶较治疗前明显减少，临床特点高度相符。在完善相关检查排除其他疾病如多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、中枢神经系统淋巴瘤（CNSI）、神经结节病等疾病后明确诊断为CLIPPERS综合征。与既往报道的典型病例不同的是，该例患者未出现面部麻木等感觉异常，发病时MRI即可见额顶叶皮质斑点状强化病灶，病程中逐渐出现认知功能下降及大脑皮质萎缩征象。

虽然CLIPPERS综合征是以脑桥受累为主，但是对既往影像学及病例报告的回顾分析表明，最典型的病变部位并非固定于脑桥，亦可延伸至邻近结构，如小脑、中脑、基底节、胖骶体、脊髓或皮质。但发病即伴皮质受累的病例较为少见，近期Okune等报告1例以癫痛发作为首发症状的皮质受累的CLIPPERS综合征病例，国内尚无文献报道，我们报告的该例患者发病即伴额顶叶皮质局灶性斑点状强化病灶，经甲泼尼龙冲击治疗后病灶数目明显减少，提示CLIPPERS综合征可以解释该病变。既往报道在长期随访中发现，即使头部MRI病灶消失，部分患者仍会出现不可逆性小脑、中脑萎缩，甚至全面性脑萎缩。Veerapandiyan等曾报告1例10岁女性患儿6年的随访结果，发现随着CLIPPERS综合征的复发，大脑皮质可受累，且临床表现逐渐加重。值得注意的是，脑组织活检除特征性血管周围炎性浸润外，也证实存在轴索损害。在对该例患者长达6年的随访中，头部MRI可见大脑皮质呈渐进性萎缩，可能与慢性进行性轴索损害有关，也可以解释临床表现的逐渐出现以及加重的认知功能障碍。

糖皮质激素或其他免疫抑制剂对CLIPPERS综合征均有效，若糖皮质激素较早减量则极易复发。随着激素剂量的递减，患者症状可能会逐渐加重，因此可能需要长期服用激素或加用其他免疫抑制剂。既往文献报道，糖皮质激素联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤、环磷酰胺、羟化氯奎等免疫抑制剂可有效缓解临床症状，改善影像学特征。虽然该例患者多次复发，但对糖皮质激素治疗依然敏感，由于采用单一剂量的糖皮质激素治疗即能改善其症状，且长期规律服用小剂量激素后不再发作，故未启用其他免疫抑制剂治疗。

虽然糖皮质激素治疗CLIPPERS综合征的疗效肯定，但目前尚缺乏大样本随机对照临床研究，对于激素依赖性CLIPPERS综合征患者延长糖皮质激素和免疫抑制剂治疗能否预防复发，尚待长期随访研究证实；延长激素使用时间尚无可参考的统一标准，而且对于免疫抑制剂的选择、服药时间和剂量等均需进一步探讨。神经科医师应了解该病多样的临床表现和影像学特点，做出正确诊断，以便及早治疗，以期获得理想的疗效，改善患者预后。

中国现代神经疾病杂志年4月第19卷第4期

作者：沈发秀笪宇威陈海（医院神经内科）