胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）是最致命和最常见的成人原发性脑恶性肿瘤，其中肿瘤坏死与肿瘤的侵袭性和不良预后呈正相关，但其发生的分子机制仍不清楚。目前已知受损组织释放损伤相关分子模式（DAMPs）将中性粒细胞招募到坏死部位，但中性粒细胞在胶质瘤中的作用机制仍不清楚。
鉴于此，美国宾州州立医学院的PatriciaP.Yee等科学家们探究中性粒细胞在胶质母细胞瘤坏死中的作用。经TCGAGBM数据集分析发现间质型GBM肿瘤中TAZ（转录共激活因子，一种原癌基因）的表达高于其他亚型，故作者选择LN（人脑胶质瘤细胞系）中稳定表达TAZ的突变体（TAZ4SA），设计了一种TAZ驱动的原位异种移植GBM小鼠模型（以下简称LNTAZ(4SA)）。
通过小鼠肿瘤切片的免疫组化结果，观察到Ly6G+（粒细胞样髓系细胞标志物）细胞在肿瘤的坏死区域中广泛分布。流式细胞术结果证明主要的髓系细胞亚群是中性粒细胞（CD11b+CD45+Ly6G+）。使用抗Ly6G抗体消耗中性粒细胞，结果显示早期坏死明显减少，这说明中性粒细胞参与了肿瘤坏死的进展。作者分离出TANs（肿瘤相关中性粒细胞）与LNTAZ(4SA)细胞共培养，肿瘤细胞成比例减少，说明中性粒细胞具有杀伤肿瘤细胞的毒性。小鼠髓系细胞32Dcl3和人髓系细胞HL-60经粒细胞集落刺激因子G-CSF分化为中性粒细胞后也表现出了类似的细胞毒性。
图1
GBM坏死区域TANs的浸润情况
接着，作者用荧光探针监测细胞内活性氧信号，发现坏死周围区肿瘤细胞的脂质过氧化物含量高于其他肿瘤细胞或非肿瘤细胞。PKH26（活细胞红色荧光探针）标记的肿瘤相关中性粒细胞的荧光信号大部分与髓过氧化物酶MPO共定位，且这一现象也出现在与中性粒细胞共培养的肿瘤细胞中。其中MPO含量越多，中性粒细胞对肿瘤的杀伤力越强，且这一细胞死亡可被铁死亡抑制剂挽救，说明中性粒细胞可能是通过铁死亡杀伤肿瘤细胞。
图2
中性粒细胞通过铁死亡介导杀伤肿瘤细胞
然后，作者使用全肿瘤裂解物的人类细胞因子抗体阵列对这些因素进行了无偏倚筛选，结果显示在坏死区表达丰富的炎症因子均与较差的生存率相关。GSEA分析TCGAGBM数据集和IvyGBM数据集，发现其中多个铁死亡相关基因与GBM的不良预后相关。免疫组化也证实，人GBM中的PNZ区域存在铁死亡。GBM患者的头颅MRI影像发现中性粒细胞在肿瘤坏死区域有明显浸润，并且高肿瘤坏死区域比例和高中性粒细胞浸润程度与患者不良预后显著相关。
图3
TANs与肿瘤坏死和GBM不良预后呈现正相关
总之，通过这项研究，作者发现了中性粒细胞参与肿瘤坏死，促进恶性胶质瘤进展的机制。肿瘤组织中的早期坏死促进中性粒细胞侵润，中性粒细胞通过铁死亡杀伤肿瘤细胞，造成更多坏死。坏死和中性粒细胞浸润可形成一个正反馈环，以最大限度地扩大肿瘤内坏死的形成，加速胶质瘤的恶化。这项研究为抑制晚期胶质瘤进展提供了重要思路，提示我们靶向抑制铁死亡可能通过减少肿瘤坏死遏制肿瘤进展而使GBM患者受益，缓解患者的恶病质症状，提高患者的生存质量。
参考文献：Yee,P.P.,Wei,Y.,Kim,SY.etal.Neutrophil-inducedferroptosispromotestumornecrosisinglioblastomaprogression.NatCommun11,().
DOI:10./s---y
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