新版疗效评价标准制定的背景

儿童高级别胶质瘤（pHGG）占儿童中枢神经系统肿瘤的8%~12%，大多数肿瘤位于脑干以外部位。儿童高级别胶质瘤是19岁以下儿童肿瘤相关死亡的主要原因，包括组织学上的WHOIII级和IV级胶质瘤，以及伴有H3K27改变的弥漫性中线胶质瘤。

此前，对于儿童高级别胶质瘤，还没有具体的统一的疗效评价标准。儿童和成人高级别胶质瘤在肿瘤生物学、肿瘤位置、软脑膜播散的可能性以及非增强病灶的发生率方面存在一些差异，这些差异是RAPNO工作组制定儿童高级别胶质瘤疗效评价标准的原因。该标准适用于非脑干部位的弥漫性中线胶质瘤和经活检证实的儿童高级别胶质瘤。

既往儿童高级别胶质瘤疗效评价中的主要问题

1.儿童高级别胶质瘤的评价标准不一：常规核磁共振（MRI）是目前评估儿童高级别胶质瘤疗效的标准。然而，MRI时间点和方案往往因机构或临床试验而异。此外，一些序列采集的标准也会在不同研究中不一致。

2.儿童高级别胶质瘤的影像学特征：儿童高级别胶质瘤通常是弥漫性浸润性的，边界不清，强化不均匀，通常包含非强化浸润成分，或者完全不强化，这使得肿瘤测量和疗效评价具有挑战性。在既往的RANO标准中，由于难以准确测量非增强病灶，因此提出一种主观方法，即以T2-FLAIR的改变代表肿瘤变化，而非其他因素（如术后改变、放射性损伤、脱髓鞘、缺血损伤或感染等），并将“进展”定义为T2-FLAIR异常信号影显著增加。与RANO不同，儿童肿瘤小组和儿科脑肿瘤协会允许对非增强性肿瘤进行定量测量，并将该方法纳入其疗效评价。

3.与治疗相关的影像学改变：“假性反应”用于描述影像学改善，总体水肿减轻，或继发于抗血管生成药物对内皮通透性的正常化作用的对比度增强，或两者兼而有之，而生存情况无显著改善；在儿童肿瘤中，“假性反应”并不常见。“假性进展”是指由于治疗引起的血脑屏障通透性增加，导致水肿增加或强化增加，影像学上显示肿瘤暂时性增大。“假性进展”最常发生在化疗后的前3个月内，这限制了在最初的时间段内对进展性疾病的评估，大约7%~12%的儿童高级别胶质瘤患者出现假性进展。因此排除假性进展的干扰是儿童高级别胶质瘤疗效评价中的挑战之一。

4.免疫治疗的广泛应用：免疫治疗法可以在肿瘤部位引发炎症反应，这使得使用标准MRI技术很难鉴别真正的疾病进展与炎症变化。在这些情况下，患者可能会过早地从有益于他们的试验中退出，或者疾病真正进展的患者可能会因为假定的炎症反应而不适当地留在试验中，从而导致不准确的反应评估。目前经成人神经肿瘤学工作组制定的免疫治疗反应评估标准（iRANO)不能解决不同免疫治疗方式之间的预期差异，如给药途径、药代动力学、作用机制、预期反应时间和持续时间，以及肿瘤特异性改变等。

儿童高级别胶质瘤基线MRI标准

1.在整个试验期间，推荐使用相同的方法和场强（1.5T或3T）对同一患者进行成像。

2.弥散成像（DWI）有助于评估疾病真正进展与假性进展，其中扩散率的差异有助于区分是肿瘤进展（表观弥散系数ADC值降低）还是与炎症相关的假性进展（ADC值增高）。此外，在接受抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）的患者中，弥散成像在识别进展性非增强性肿瘤方面具有关键作用，因此RAPNO一致将弥散成像纳入儿科高级别胶质瘤疗效评价。

3.儿童高级别胶质瘤的疗效评估需纳入以下序列：T1加权像及增强像、T2加权像、T2-FLAIR像和弥散成像。

4.诊断后的第一年内，应每3个月至少进行一次MRI，此后可考虑逐渐增加评估间隔；在复发病例中，MRI应该更频繁，每2个月检查一次。

5.在评估放化疗疗效的临床试验中，术后MRI（24h~72h内）可作为基线扫描，如果基线影像学显示术后病灶发生了广泛改变，建议在术后2~3周内再次进行MRI随访。如果放疗后MRI被指定为临床试验中的基线检查，则应在放疗完成后的4~8周内进行扫描。

RAPNO标准中的推荐序列

1.脑成像推荐序列

2.脊髓成像推荐序列

可测量病灶与非可测量病灶的定义

1.“可测量病灶”定义为直径至少1cm或至少两倍层厚的肿瘤。应使用最大肿瘤直径及其最大垂直测量值在两个平面上进行标准测量。

2.如果存在多个可测量病灶，根据其大小和持续测量的可能性，最多可以选择三个最大的病灶作为靶病灶。并使用靶病灶两垂直直径的乘积之和来评估疗效。

3.所有其他病灶均视为非靶病灶。如果靶病灶变得“不可测量”，则应尝试继续测量，直到目标病灶消失。在这种情况下，只有当靶病灶扩大到再次满足可测量病灶的标准时，才允许确定疾病进展。

4.“不可测量的病灶”定义为太小而无法准确测量的肿瘤，即在至少一个垂直维度上小于1cm，或小于两倍层厚。软脑膜病灶通常是无法测量的，如果存在软脑膜病灶，可以二元方式（即存在或不存在）评估该病灶。

5.以坏死为主的病灶及囊性病变：以坏死成分为主的病灶可以纳入疗效评价；然而，囊性病变应排除在靶病变评估之外，除非囊性成分与肿瘤实体部分关系紧密且无法从影像学上区分。

疗效评价标准

注意事项：

1.应使用最具代表性的肿瘤序列来确定疗效。对于有明显强化的病灶，选择T1增强像；对于病灶主体强化不明显的，选择T2-FLAIR。此后，应继续使用在基线检查时为可测量病灶选择的序列。

2.CR、PR和MR需要在基线检查后至少两个独立的时间点分别确认，且至少间隔8周。

3.对于T2-FLAIR，当T2-FLAIR增大且伴随以下任何或所有情况时，则可能判断为PD而非血管源性水肿：①强化病灶增加或出现新增强病灶；②弥散受限区域增大或出现新的弥散受限区域；③出现新的或增大的涉及灰质结构浸润性改变的区域。

4.弥散成像（DWI）在定量测量中的应用有限，因为它易受肿瘤术后改变或出血的影响，或两者兼有，以及场强采集参数的差异。RAPNO建议将扩散加权成像作为反应评估的定性指标。由于DWI以前未单独用于确定进展性疾病，因此需要与T1增强或T2-FLAIR结合评估。如果在基线检查时未获得DWI，则可以在忽略该标准的情况下确定肿瘤反应或进展。

5.临床状况恶化由主治医师来评估。对于Karnofsky或Lansky评分，从或90分下降到70分或以下，或从80分或以下下降至少20分，或从任何基线下降到50分或以下，持续至少7天，均应视为临床状况恶化，除非可归因于合并症或皮质类固醇剂量变化。对于ECOG评分，从0或1变到2，或从2变到3，被视为临床状况恶化。

6.该标准没有具体的应用年龄上限，但主要为儿童高级别胶质瘤设计，所以针对具体试验应该选用RANO还是RAPNO标准应该依据该组病例的代表性主体决定。

RAPNO标准与RANO标准的主要区别

RAPNO工作组对于非影像学评价的建议

1.重复活检：RAPNO儿科高级胶质瘤工作组建议在影像学检查不确切时重复活检，结果可能决定是否继续治疗或建议改变治疗。如果重复活检完成并证实了改变属于疾病进展，可能会获得新的分子病理信息，从而影响后续治疗。

2.临床试验终点设置：为儿童高级别胶质瘤新增一个轻微缓解（MR）类别，可以更好地将部分反应标准与历史队列进行比较，与临床试验终点建立新的相关性，并扩大客观有效率的定义。

3.非影像学评价：RAPNO建议，在对患有中枢神经系统肿瘤的儿科患者提供有效的神经评估工具之前，使用表现评分作为临床状态的替代指标。

4.脑脊液评估：目前支持使用脑脊液脱落细胞学检测的文献证据不足，因此其用于疗效评估的推荐用途尚不明确。但脑脊液细胞学检查若为阳性时，则需要复检，结果为阴性时才可评价为CR。

参考文献：ErkerC,etal.Responseassessmentinpaediatrichigh-gradeglioma:re