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年1月8日，精准医疗领军企业-索元生物宣布全面启动覆盖中国、美国以及加拿大的生物标记物指导下一线治疗脑胶质瘤的国际多中心临床III期试验ENGAGE研究，其首例受试者已于美国正式入组并接受研究药物治疗，且在年底完成人民币近3亿元规模的D轮融资，索元生物继年上半年完成近6亿人民币C轮融资后投资人积极助力新管线引进及临床试验展开。

P4组委特邀杭州索元生物创始人、董事长罗文博士进行深度专访，分享他在独特的新药开发模式下，精准领域药物研发与生物标志物发现等方面的最新进展与心得，罗博士也将出席于年10月22-23日在北京悠唐皇冠假日酒店举办的P4第五届国际肿瘤精准医疗大会现场做精彩分享。

罗文博士是索元创始人、董事长，在生物医药行业拥有超过20年的经验。在创立索元生物之前，罗文博士任职于美国Ligand公司，领导和参与了多个第二代核激素受体调节药物的开发研究，从事激素受体的分子机理、组织器官选择性、药物筛选试验的建立等工作，并负责为在处于不同研发阶段的多种药物制定和执行生物标志物策略。罗文博士还曾在美国Corvas生物科技负责开发新的蛋白酶新药靶点，任职于美国基因公司IncyteGenomics,Inc.参与管理当时全球最大的蛋白质组数据库LifeProt，并从事新型药靶基因及其剪接变异体研发的工作，在美国Sugen生物科技公司从事癌症、免疫疾病、血管生成领域开发和鉴定新药物靶点的工作。罗文博士先后就读于北京协和医学院、印第安纳州印第安纳大学医学院，拥有分子生物学和生物化学博士学位，并在加州大学旧金山分校担任霍华德·休斯医学研究所博士后研究员。

P4组委：

您在生物医药行业拥有超过20年的国内外科研及工作经验，特别是在生信及基因组学应用于药物研发方向，首先想请您从您的视角谈谈国内外创新药物开发的差异与趋势，另外多年的基因组学/生信研究工作经验下，也想听听对于精准药物开发领域您的看法与心得？

罗博士：

首先由于索元在中美两地的国际化布局，我基本为国内、国外时间各占一半，因此可以实时的了解国内外的最新发展与情况，其次由于个人工作经历及跨行业的工作背景：在生物信息和创新药开发两个领域均有涉猎，这样站在两个行业融合的角度来谈关于国内外创新药物开发的差异和趋势：

首先由上图可见，FIC药物从第一期到最后上市，生物标志物发挥着重要作用：有生物标志物（Biomarker）的药物成功率是没有生物标志物的一倍多，达到15.9%（这里的成功率指的是FIC药物的研发）。虽然这个数字不一定能代表国内的情况，因为国内大部分平台做都在做me-too/me-better药物，因此成功率显然比上图高很多，但这也恰恰回应了第一个问题，因为做me-too时，可以用已有的Biomarker,比如利用已有的PD-L1作为生物标志物开发PD-1单抗，或者用EGFR突变作为生物标志物开发第三代EGFR抑制剂，因而以往国内创新药厂对开发全新Biomarker的重要性及难度的理解可能就没那么深刻，但随着中国出现做更多真正的FIC药物的企业，将会更加重视Biomarker的研究。

另外欧美对于Biomarker的研究目前主要集中在药物靶点及相关基因上，但由于人体及疾病的复杂性，很多情况下Biomarker并不局限于药物靶点，发现真正的Biomarker往往需要复杂的生信学/基因组学的研究。其实中国的生物信息/基因组学很发达，如下一代测序NGS应用于肿瘤诊断、产前早筛等，我觉得与美国差距不大甚至可能在同一水平上，但是目前还没有看到把生物信息/基因组学与新药开发真正相结合的尝试。全球范围内同时拥有开发全新Biomarker/伴随诊断和新药研发能力的公司非常少，前段时间有篇报道总结，同时二者兼具的公司中最著名的是罗氏，然而罗氏是目前全球最大的药厂，即使同时拥有分子诊断及新药研发两个部门，但实际上与两家公司没有区别，并不能有效的把两者进行融合。另外在这个领域做新药研发和Biomarker融合尝试的即为索元生物，我们把这两个方向结合的非常紧密，也因此获得很多独特的经验。

那么对于精准药物开发领域的看法，我想表达的是：

精准医疗的定义之一为，药物与伴随诊断之间的交集即所谓精准医疗。它的特点是要用Biomarker筛选出最有效人群再开始用药，也就是我们常说的伴随诊断。当然不是所有的精准药物开发都需要Biomarker，比如有的药物有效率能达到百分之七十及以上，不需要Biomarker也能上市。

然而很多没有Biomarker或没有正确的Biomarker的新药会达不到预设疗效，则导致临床试验失败，这些失败的药物就有可能会回到我们的模式，重新去寻找真正的Biomarker，由新发现的Biomarker找出药敏性人群，进而大幅提升临床试验成功率，也就是大家一般所说的“死药回生”。为什么我们会选择重新开发临床失败的药呢，因为这失败往往是忽视了Biomarker的重要性。虽然到最后很多药也成功上市了，那只是证明药物的有效率达标而已。如今市面上大部分的药物都是这样的，这里也暴露了一个商业模式的问题，药物一旦成功上市，只要达标就不会再去研究Biomarker了，这其中涉及到科学性、可行性以及商业性等考量，其实也可以进一步再细化。

P4组委：

生物标志物在药物开发中的重要性越来越被行业重视，您和索元团队利用核心技术“全基因扫描/生物标志物发现平台技术”进行新药开发并已在DB项目中创新性成功发现全新生物标志物，由此也想请您谈谈对于生物标志物发现/研究领域行业的难点以及您和团队的成功经验，可在哪些领域重点发力以提升生物标志物研究水平？

罗博士：

生物标志物在新药研发里的重要性，尤其是在肿瘤领域，已得到空前的重视。很多药厂要求新药进入临床试验时一定要有生物标志物，这当然是最理想的模式，前提是能在临床前动物实验时即可确定生物标志物，这通常发生在生物标志物即是药物靶点或其突变本身。比如PeterHirth领导的Plexxikon很早就针对B-Raf突变开发出B-Raf抑制剂维罗非尼，并很快在临床试验中证明维罗非尼对含有B-Raf突变的黑色素瘤有着非常显著的疗效。大家很快就会想到维罗非尼是否对其它含有B-Raf突变的肿瘤也同样有如此好的疗效，遗憾的是维罗非尼对含有B-Raf突变的结肠癌的疗效就很差，可见人体和疾病远比我们了解的更为复杂。

对大多数新药项目来说，将药物靶标作为生物标志物是最常见的方式，有些还在动物实验或细胞株试验中有不错的预测药效的结果。但遗憾的是，由于生物信号传导的复杂性及人体和动物或单一细胞株的巨大差异，很多情况下这些结果未见得在人体临床试验中能够重复，，该新药的生物标志物未见得是药物靶标本身。例如辉瑞研发的cMet激酶抑制剂克唑替尼，针对cMet扩增的肿瘤未有很显著的疗效。不过幸运的是克唑替尼被发现在很少见一些含有ALK融合基因的肺癌病人中疗效异常显著，辉瑞的科学家们很快改用ALK作为生物标志物指导克唑替尼治疗这一小部分肺癌病人。由于其效果显著，FDA在克唑替尼临床二期试验完成后即批准该药上市。

其实寻找生物标志物最重要的是跨学科的整合能力，有效结合生物基因组学和新药创新研发。但大部分公司只专注于生物标志物或只擅长做创新药，有很多业内专精一个领域的公司已经有很好的进展与成果，但能兼顾生物标志物和创新药物研发的公司屈指可数。即使是国际大药厂，他们的基因组学部门也往往是一个支持的附属部门，和药品开发没有进行很好的结合，这也是寻找生物标志物比较困难的原因之一。

另外目前对于生物标志物的研究，按照疾病类别划分，大部分对于肿瘤的研究，毕竟精准医疗也是先在肿瘤领域取得进展，然而其他疾病领域的应用就比较少了，其实还有很多未被满足的临床需求非常需要精准医疗的探索和研究。

以今年早些时候引发行业热议的渤健阿尔兹海默症药物Aducanumab获批为例，我认为FDA的出发点之一是希望由此激发行业能增加对于中枢神经系统疾病药物的研发，这个领域过去20年几乎没有新药获批，我觉得这是真正的、最典型的未被满足的临床需求，所以索元团队在重点布局中枢神经系统疾病的创新药物，挑战寻找中枢神经系统疾病药物领域的生物标志物。但实际中发现是在中枢神经疾病中寻找Biomarkers比肿瘤领域更具有挑战，比如我们对治疗精神分裂症的DB项目进行了多年的研究，依旧还在寻找生物标志物阶段。但在去年，我们在另外一款治疗抑郁症的中枢神经新药DB项目取得了重大突破，发现了一个全新的Biomarker,DGM4,并即将开展基于这个Biomarker筛选难治性抑郁症的国际多中心临床试验，这很有可能实现中枢神经疾病领域精准医疗零的突破。

P4组委：

您参与创立的索元生物专注于新药快速、高效开发，提出对于经过临床II、III期试验得到安全性和有效性验证的“曾经失败”的新药进行预测生物标志物发现及临床试验优化的独特新药开发模式，希望请您再谈谈该模式的优势及所面临的挑战分别是？以及团队如何突破相应挑战？也想请您简单透露下目前最新进展与心得？

罗博士：

首先关于药物开发中，目前常见的几种模式：

一是从政策环境上，由于国内一类新药的审批并不是只针对于原研药，以及从投资环境来说，me-too/me-better也更加好理解与研发风险相对较低，结合几方面，国内大多数平台开始会选择me-too/me-better模式；二是投入多、研发周期长、风险高的原研FIC创新药研发模式，确实对于很多制药企业还是比较困难的，所以即使是大厂也会选择性的尝试另一种模式，即第三种模式License-in，这个当然也是需要强大的实力为支持；

以上三种模式，由于me-too已经出现we-too的“内卷”形势，FIC和License-in各有研发和资金等挑战，所以索元团队选择开发一个全新模式，实现“弯道超车”：相比于me-too和License-in，索元收购的项目均为临床晚期疗效不理想的药物，故而价钱超低，索元收购的大部分项目囊括了全球权益。更重要的是，索元完成收购后，必须找到新的Biomarker,才可以继续推进该项目，所以这是依靠公司核心技术的源头创新。

目前面临的最大的挑战即从头寻找生物标志物，其实现在基因测序和全基扫描的技术水平都比较成熟，但从茫茫基因组筛选出生物标志物就像大海捞针一样艰难，而索元的优势在于已经在这个领域的深耕9年，有自己独特的技术和平台挖掘寻找生物标志物，有更多的经验积累，并且投入的初始资金非常低，风险相对较低。

另外关于到研发时间的长短需要澄清一下，首先虽然索元的药物为收购，但依旧为FIC药物，所以用me-too的开发时间表来对比是不科学的，另外之前相关文章的时间是从公司成立开始计算，其实公司从年成立，毕竟还是初创企业，在收购程序和技术转移等方面已经花去大量时间，并且在寻找Biomarker上其实是不算太长时间的，也花费了将近五年时间，到年DB才拿到国际临床三期批件，而且并没有为了时间快去选择其他临床指标，依旧以金标准OS(总生存)为试验指标，这样来看时间并不算太长，并且从此药物的脑胶质瘤项目的进展来看，之后会越来越快。索元作为模式的开创者，尽管我们是相当于站在巨人的肩膀上，但一条新路总归有前期的探索阶段，然而毫无疑问，这种模式比起原研FIC从头开始做还是要快的多，而且会越做越快。

P4组委：

最后，您作为公司创始人与董事长，也想请您简单分享下未来您和团队在创新药物开发领域的战略规划与布局策略？特别的关于肿瘤精准药物方面呢？

罗博士：

索元生物主要聚焦在肿瘤和中枢神经系统疾病药物这两个领域，实际上也是未被满足临床需求的和市场最大的两个领域。在肿瘤方面索元截至目前最大的进展就是在主打小分子的基础下，已经扩展到大分子药物，DB、DB均为大分子药物，其中DB项目，我们不仅收购药物同时也收购了其相应的基因治疗平台，不仅可以按照我们的特有模式，也可以尝试按照源头创新模式进行开发；虽然目前索元的特有模式非常理想，但也会不断的进行创新性的扩展加码以提高竞争优势，另外团队也从适应症领域寻求创新和差异化，药物研发的创新度越高，形成的行业壁垒也就越高，其他的药厂难以抄袭与仿制，这也是索元一直以来的战略方针。

我认为未来几年中国的创新药产业会进入一个非常好的发展阶段，会有更多的创新药投入市场。这从中国药厂license-out药物的数量上面可以观之，有力证明了中国创新药事业正在快速追平国际水准。

P4组委：非常感谢罗博士的精彩分享！敬请期待罗博士出席P4China会议现场并进行主题报告：《以临床数据为导向的全新肿瘤药物基因生物标志物的开发》，带来更多肿瘤创新药物生物标志物与精准开发方面的经验心得与最新进展！

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