摘要

引言｜Abstract

经颅磁刺激(Transcranialmagneticstimulation,TMS)是一种对大脑皮层进行靶向刺激和抑制的神经调节技术。重复经颅磁刺激(rTMS)已证明在治疗多种神经精神疾病方面具有疗效，并且正在研究rTMS在急性和慢性神经功能缺损患者的神经康复中的新用途。然而，迄今为止的研究主要集中在脑卒中患者的神经康复，几乎没有数据支持其用于脑肿瘤患者的神经康复中。

研究方法｜Methods

我们对目前有关rTMS在手术后神经肿瘤患者神经康复中的应用的文献进行了回顾。

结果｜Results

数据表明，rTMS在术后神经肿瘤患者中是安全的，副作用最小，且没有记录在案的癫痫发作。目前的证据也表明在运动和语言缺陷的神经康复方面具有潜在效果。

结论｜Conclusions

虽然数据总体有限，但rTMS在神经肿瘤人群中用于神经康复的安全性和有效性已得到证实。应该探索更多的随机对照试验和对侧与同侧rTMS方案的具体比较。进一步的工作也可能集中在个体化，患者特定的TMS治疗方案，以实现最佳的功能恢复。

关键字｜Keywords

TMS·神经康复·脑肿瘤·术后·恢复·神经调节

经颅磁刺激(Transcranialmagneticstimulation,TMS)是一种非侵入性脑刺激工具，它利用磁场电流诱导脑电活动，使靶点大脑皮层区域去极化[1,2]。TMS可以使用市售的无框架立体定向技术应用于精确定位的大脑区域。此外，产生的电场可以根据磁脉冲波形、刺激频率、刺激模式以及大脑中诱导的电流线方向和可兴奋的神经元素[3]等变量进行调制。这些元素可实现个体化、针对患者的刺激模式。

通用的TMS协议有三种，包括单脉冲、对脉冲和重复TMS(rTMS)。特别是rTMS用于促进皮层区域的兴奋或抑制，经常用于与治疗方式相关的研究。在rTMS中，多个单脉冲刺激以指定的持续时间、频率和强度传递，其效果根据刺激参数而变化[4]。慢速rTMS，例如1Hz或每秒一个磁脉冲，已显示出抑制作用。相比之下，10或20Hz的快速rTMS已显示出兴奋作用[5-7]。

研究探索了TMS在多种神经和神经精神疾病中的潜在应用。总体而言，抑郁症是研究最多的疾病[8-11]。具体而言，多项研究表明左背外侧前额叶皮层(DLPFC)的高频rTMS可改善抑郁症状，并最终于年获得FDA批准，用于一项抗抑郁药物试验耐药性的抑郁症患者[4]。也有证据表明在疼痛、运动障碍、耳鸣、强迫症(OCD)、精神分裂症、成瘾和其他意识障碍等疾病中使用rTMS[2]。

专门使用rTMS进行神经康复的概念并不新颖，并且已经在卒中后患者中进行了初步评估。用于卒中后神经元适应的TMS协议通常涉及一种称为间歇性θ短阵脉冲刺激的模式化协议，与更传统的rTMS协议相比，该协议的副作用相对较少[12]。这些协议进一步分为向对侧半球提供低频抑制性TBS（连续性θ短阵脉冲刺激；cTBS），或向同侧受影响的半球提供高频刺激性TBS（间歇性θ短阵脉冲刺激；iTBS）。此外，同侧兴奋性TBS也被证明可以改善运动恢复[15,16]。这些数据支持rTMS改善卒中后运动[17]和语言[18]恢复的功效。

鉴于使用rTMS进行卒中后神经康复的证据，有理由相信这项技术可能有益于脑肿瘤患者的术后恢复。尽管在手术和非手术治疗脑肿瘤方面取得了技术进步，但神经损伤会严重影响患有神经肿瘤过程的患者的生活质量。因此，这强调了围手术期神经康复对尽量减少神经功能缺损和提高生活质量的重要性。TMS本身已在术前用于神经外科患者的语言和运动功能的大脑皮层图谱绘制，并证明了耐受性和安全性[19]。然而，目前缺乏数据来说明与神经康复和恢复相关的术后疗效。我们回顾了这些目前有限的数据，并讨论了使用rTMS对因肿瘤或手术治疗而导致术前和术后缺陷的神经肿瘤患者进行神经康复的未来方向。

使用“经颅磁刺激脑肿瘤术后”这一关键词进行了PubMed检索，包括截至年12月的文章。共产生了16个结果，并对所有摘要进行了评审。只有两篇文章描述了使用rTMS改善术后功能和康复。使用另一个关键词“术后经颅磁刺激”进行了进一步的检索，获得了另外19篇经过审查的摘要。在神经肿瘤患者中发现了一项术后rTMS使用的双盲随机对照试验，因此纳入了本综述。最后的搜索使用了“rTMS刺激脑肿瘤”这个短语，得到了个结果。对标题进行了审查，发现了一篇文章包含在这篇综述中。最后，我们注意到另一家机构的未发表的数据，该数据展示了一种用于术后神经肿瘤患者的概念验证rTMS范式。经他们许可，这也包含在我们的综述中。

检索结果见表1。我们确定了三份病例报告，共涉及4名患者[20-22]，一项近期随机双盲假对照试验涉及21例患者[23]，以及一项概念证明研究，涉及31例患者[24]。

在第一个病例报告中[20]，一例左额下胶质瘤患者接受手术后右侧上肢残端偏瘫，术后5年病情稳定。对侧抑制性TBS用于在没有导航的情况下靶向右侧初级运动皮层。每个疗程使用低频1HzrTMS，每段由个脉冲组成。刺激强度设定为FDI运动阈值的90%。在治疗的第3周，患者确实出现了头痛和恶心，但在治疗过程中没有发现其他不良反应或恶化的神经系统症状。患者每天接受22次治疗，治疗后右上肢功能立即得到改善，最终治疗4周后随访进一步改善。

在第二个病例报告中[21]，一名患有左侧中央前少突神经胶质瘤的患者接受了清醒开颅术和次全切除术，因为肿瘤累及布罗卡区。术后9个月注意到肿瘤进展，表达性失语症恶化。当时，每天向布罗卡区施用同侧兴奋性TBS，持续12天。使用BrainSight神经导航仪（RogueResearch,Inc.，蒙特利尔，加拿大）将刺激中心引导至肿瘤前方的额下回后部，功能性MR成像显示布罗卡区域激活。刺激参数涉及60%的功率、45Hz的频率、三个脉冲、40个周期，周期持续时间为1.0节。患者的重复和提名在每次rTMS治疗后立即恶化，但在每次治疗后的强化语言康复后改善了基础值。研究发现，总体基础值在整个实验过程中有所改善，但在每次手术后收益递减。鉴于肿瘤进展与康复工作同时进行，结果的解释很困难。

在第三个病例报告中[22]，两名患者分别在左侧岛状间变性星形细胞瘤和左侧颞叶胶质母细胞瘤切除术后立即对右侧M1区和右侧额下回进行了对侧抑制性rTMS（表1）。使用MagVentureMagPro设备(MagVenture,Alpharetta,GA)为两名患者在住院期间24-48小时内的术后即刻启动导航TMS。两名患者都接受了5Hz的慢速rTMS，在80%的运动阈值处总共有个脉冲。一名患者接受了一次总治疗，另一名患者接受了三种治疗。两名患者均未表现出运动功能或失语症治疗的改善，随后失访。虽然这项研究的结果不支持rTMS的康复潜力，但作者指出，没有发生不良反应或事件，也没有注意到神经系统恶化。最值得注意的是，尽管其中一名患者因脑肿瘤而患有已知的癫痫症，但并未引发癫痫发作。

使用这些数据并在卒中神经康复数据的支持下，一项随机对照试验纳入了21名接受过手术干预的胶质瘤患者，这些患者并发了持续性手术相关的上肢麻痹。共有15名患者接受了基于脑图谱的对侧抑制导航rTMS到运动区域，6名患者接受了假手术[23]。患者被随机分配接受低频rTMS或假刺激，在连续7天的密集任务导向物理治疗30分钟前直接接受。符合纳入研究标准的患者随后在术后第一天接受了新的导航颅MRI扫描，包括3D梯度回波序列和静脉造影剂。对同侧和对侧半球进行运动映射。然后，研究组每天接受1Hz的rTMS，持续15分钟，总共个脉冲，强度为静息运动电位的%。与接受假治疗的组相比，rTMS组在Fugl-Meyer评分量表(FMA)和使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)方面表现出显著改善的结果。值得注意的是，TMS组12名患者（85.7%）和假手术组2名患者（40%）的FMA改善超过10分，需要治疗的人数（NNT）为2.19。该研究的作者得出结论，总体而言，这些数据表明使用对侧抑制性rTMS改善急性术后运动障碍的潜力。

最近，一项概念验证研究证明了使用脑网络引导的rTMS促进31名开颅术后运动和语言障碍患者在胶质瘤手术后立即恢复功能的安全性和可行性[24]。与以前的工作不同，本研究利用数据驱动的方法基于个性化的大脑连接分析进行敏捷靶点选择。基于先前的工作证明使用cTBS诱导皮层抑制和iTBS诱导皮层兴奋性[25]，作者根据患者特异性连接异常(与正常健康的功能连接数据图谱相比)制定了cTBS和iTBS混合方案（图1）。因此，同侧半球的异常超连接区域通常用iTBS治疗以增加功能补偿，而当用于对侧半球的异常超连接区域时，cTBS有助于减少经胼胝体抑制。这种基于个体化连接数据的新方案在胶质瘤手术后2周内应用，在运动功能(p0.)和语言功能(p=0.)方面均有统计学显著改善。重要的是，没有癫痫发作的报告，并且四名患者的不良事件仅限于头痛。

已经通过几项随机对照试验和荟萃分析研究了使用rTMS进行卒中后神经康复治疗急性和慢性运动和语言缺陷，并取得了积极的结果[13-18]。脑肿瘤的手术干预，特别是在涉及重要脑区时，存在神经系统并发症的风险，包括运动和语言功能缺陷。这些缺陷可能是由于对关键皮层和皮层下通路的手术损伤、血管损伤或涉及复杂神经功能的关键网络连接中断造成的。有证据支持rTMS能够在术前绘制涉及运动和语言功能的重要脑区，以帮助指导术中识别并因此保留这些功能通路[19]。然而，对于脑肿瘤患者术后获得的运动和语言障碍进行rTMS神经康复的证据有限。鉴于对卒中的疗效，人们一直在研究靶向rTMS改善脑肿瘤患者术后预后的潜力，并取得了可喜的结果[26,27]。我们回顾了有关手术后rTMS用于神经康复的文献资料。

图1图像引导TMS治疗的演示。图1显示了蝶形TMS线圈。使用计算机图像引导放置线圈，以确保准确放置在靶点上（图2）。图3显示了一个由精确解剖皮质分区定义的靶点区域的示例，其中红色区域是靶点，绿色是入口区域，白色是分区。

对年发表的文献进行回顾，共有5项研究和50例术后接受rTMS的患者（表1）。4/5项研究使用无框架立体定向导航定位。此外，刺激方案多种多样，但主要涉及对侧抑制刺激初级运动皮层，以实现运动康复。最常见的是，将1-5Hz的频率和80-90%的运动阈值强度与强烈的物理治疗和康复结合使用。关于术后启动TMS的时间范围的研究差异很大，但大多数研究规定每天一次rTMS治疗，持续5至22天。关于何时开始治疗相对于手术存在异质性。

重要的是，目前的文献表明，手术后rTMS可以安全地用于神经肿瘤患者，尽管考虑到目前有限的样本量，还需要更大的研究。然而，总共只有5名患者经历了短暂性头痛，没有其他不良反应，包括伤口问题。癫痫发作的风险是经颅磁刺激已知的最严重的副作用，尽管迄今已报道了一些病例，但癫痫发作的风险据信小于1%[28]。最近对胶质瘤患者的大型研究表明，术后rTMS无癫痫发作[23,24]。TBS与0.02%[29]的低估计风险相关，因此TBS方案更适合一般的神经外科患者。脑肿瘤患者经颅磁刺激后没有癫痫发作或任何显著的不良反应，考虑到这些患者癫痫发作的风险较高，这进一步令人放心。在一份病例报告中，一名患者已知与脑肿瘤相关的癫痫发作，而经颅磁刺激并没有诱发任何癫痫发作，而她一直坚持使用[22]抗癫痫药物治疗。但是，必须根据具体情况评估总体风险。

就疗效而言，rTMS在术后神经肿瘤患者中确实显示出对语言和运动恢复的益处。总体数据显示，90%的患者报告了某些运动或语言功能的改善。这些益处主要表现在使用对侧抑制性TBS方案治疗运动缺陷时，rTMS应用于未受影响的半球。然而，在神经肿瘤学文献中没有iTBS与cTBS的比较数据，因此很难得出最佳治疗的结论。一个病例报告使用同侧刺激TBS治疗表达性失语症的康复，确实显示出整体改善，但每次rTMS治疗后的恢复效益递减。这些数据很难解释，因为在重要脑区的语言区域，缺陷进展与肿瘤进展是同步的。尽管如此，这些数据还是很有趣的，因为语言功能倾向于侧化，而对侧抑制刺激可能不像运动功能那样有同样的益处。对脑网络引导的rTMS的进一步探索可能有助于深入了解在特定情况下选择使用cTBS还是iTBS。具体来说，鉴于语言产生的复杂性，有必要进一步研究语言功能障碍患者的同侧兴奋性刺激与网络刺激。

在唯一发表的随机对照试验中，术后7天每天使用对侧TBS，但运动功能的即时变化没有统计学意义[23]。然而，在3个月后，与假对照组相比，显示出统计学上显著的运动恢复。尽管确实在TMS治疗后立即看到了益处，但似乎这些益处可能仅在数周或数月后才会变得显著。然而，鉴于邻近手术后恢复的自然潜力，这些数据难以解释，但不会破坏重要脑区。

鉴于脑肿瘤手术治疗后rTMS辅助神经康复的安全性有限但明显的证据，未来的研究应设计为更好地了解治疗的潜在疗效，并更好地定义优化这种疗效的治疗算法。这些研究已经在卒中康复文献[30]和神经精神病患者[31]中进行。从以前的工作来看，很明显rTMS治疗的功效与选择的个体目标高度相关[32]以及调节这些特定目标的精确度[33]。鉴于特定症状可能定位于大脑网络中特定的潜在连接，这些问题可能会通过改进对患者特定大脑连接的考虑得到更好的解决[34]。重要的是，虽然患者可能都存在相同的术后功能缺陷，但他们可能需要患者特定的目标来调节特定的网络[32]甚至特定的连接异常[35]。此外，虽然许多非侵入性刺激方案依赖于标准的颅骨测量，但患者头皮上的毫米差异可能会选择性地调节完全不同的皮质-皮质下连接，这是没有根据的。然而，一种基于个体化神经影像学的方法利用解剖学精细、包裹引导的rTMS来治疗患者特异性连接异常（图2），提供了一种更有效地治疗术后患者特异性症状的病理生理特征谱的方法。[24、36]。

由于目前公布的关于脑肿瘤患者rTMS辅助神经康复的数据来自病例报告和有限的系列，因此对rTMS潜在疗效的解释仍然具有挑战性。随着时间的推移，自然的术后神经重组过程也可能成为这些关于TMS后运动和语言恢复报告的混杂因素。尽管卒中数据确实很有希望，但一些数据并未表明假手术和主动rTMS治疗在改善运动恢复方面存在显著差异[37]，尽管这项研究在其招募过程中没有选择性。此外，与导致固定缺陷的卒中一样，肿瘤进展可能会进一步损害功能，从而限制恢复努力。虽然来自卒中患者的随机对照试验的数据很有希望，但有必要在术后神经肿瘤人群中解决这一因素。这需要在这个人群中进行更多的随机对照试验。这些试验还应详细说明肿瘤的偏侧性、位置、大小和组织学，以评估不同疾病类型之间获益的潜在差异。此外，有限的数据导致在量化不同参数的益处方面面临挑战，尽管似乎对侧抑制性TBS已更频繁地成功用于运动缺陷恢复。因此，未来的工作还应涉及不同参数和rTMS协议的比较，以确定最有效的术后恢复方式。

图2根据连接组引导靶向的个体化TMS治疗。当前的图展示了利用个性化连接组数据根据脑肿瘤患者手术后网络异常来定义患者特定TMS目标的可行性。使用解剖学特定的基于表面的分割方案（第一列）对患者进行个性化的大脑连接映射。为患者创建功能连接邻接矩阵，并在规范图谱中与健康患者进行比较（第二列）。对这些原始功能连接矩阵进行比较，以识别患者的个别异常包裹，或功能连接“异常”，这些包裹被定义为功能明显超出正常范围。识别出的个别异常代表两个独立地块之间的两个BOLD信号之间的正（红色）和负（蓝色）相关性（第三列）。这些异常代表了可能的康复目标，以重新同步可能在手术期间受损的功能障碍网络。在这里，显示了各种运动网络（用不同的颜色表示），用于手术切除后偏瘫患者的可能目标。当前矩阵中的单个分区是根据先前发布的人类连接组项目图集定义的。SMA：辅助运动区。

最近有证据表明在术后神经肿瘤患者中使用rTMS进行神经康复。尽管数据有限，但这些病例证明了术后运动和语言恢复的安全性和潜在有效性。包括随机假对照试验在内的进一步研究将允许进一步评估可能的益处。

作者贡献｜AuthorContribution

所有作者都为本手稿的编写做出了贡献。文献检索和结果收集由EHE和HK进行。手稿正文的主要写作由EvanEinstein和RSD完成。NBD和MES编写了几个部分。这些数字是由NBD和MES创建的。所有作者都参与了这份手稿的编辑和修订。所有作者阅读并认可的终稿。

资金｜Funding

作者声明在编写本手稿期间未收到任何资金、赠款或其他支持。

数据可用性｜DataAvailability

在当前研究期间生成和/或在当前研究期间分析的数据集可根据合理要求从相应作者处获得。

利益冲突｜ConflictofInterest

MichaelSughrue博士是OmniscientNeurotechnology的首席医疗官、联合创始人。图1和2使用了OmniscientNeurotechnology（曦嘉）的软件制作而成。

1.MertonPA,MortonHB()Stimulationofthecerebralcortexintheintacthumansubject.Nature():.