治白癜风拉萨哪家医院好 http://pf.39.net/bdfyy/
邓付星李莉翻译刘志勇校对
摘要：
脓毒症是由感染引起的全身炎症性疾病。在美国每年累及75万人，并且再住院率达62%。脓毒症的症状多种多样，可表现为典型的流感样症状(如头痛、发烧)，甚至称为脓毒症相关脑病(SAE)的多因素综合征。SAE患者表现为急性精神状态改变，通常具有较高的死亡率和并发症发生率。此外，许多脓毒症幸存者患有长期认知障碍。脓毒症导致SAE和长期认知障碍的机制尚不清楚。血脑屏障是大脑和周围区域之间的一个特殊连接，许多研究证实其在急性和慢性脑功能障碍进展中发挥重要的调节作用。本综述主要讨论作为连接大脑和周围信号的纽带，血脑屏障在脓毒症相关性脑病中的关键机制，包括神经炎症反应、屏障通透性增加、免疫细胞浸润、线粒体功能障碍和组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)的潜在屏障作用。最后，我们讨论了目前脓毒症的治疗药物(如抗生素和静注人免疫球蛋白)及其对脑功能的潜在影响。全面了解致病机制使临床医生能够将血脑屏障功能的某些特定方面作为治疗靶点，从而减少脓毒症幸存者的长期认知障碍。
介绍
脓毒症是指感染导致的涉及多个器官系统的全身炎症反应。它是美国第十大致死病因，每年带来的医疗经济负担超过亿美元。虽然相关的机制尚不清楚，脓毒症能引起中枢神经系统(CNS)，尤其是血脑屏障(BBB)的急、慢性改变。中枢神经系统功能的损害可导致脓血症相关脑病(SAE)，其特征表现为脓毒症急性期出现典型的认知和神经功能障碍。已有研究报道导致脓毒症相关血脑屏障功能障碍的多种通路。本综述回顾现有的脓毒症机制相关的临床和动物实验研究，着重探讨脓毒症的病理生理改变如何扰乱构成血脑屏障的细胞和蛋白质的整体功能。以此，提供一些血脑屏障功能障碍如何导致SAE或永久性脑功能障碍的见解。
脓毒症病理生理学
脓毒症的临床表现
目前脓毒症3.0定义将脓毒症描述为一种由宿主对感染的失衡反应引起的，危及生命的器官功能障碍。脓毒症最常见的感染灶是呼吸系统、泌尿生殖系统和腹部。脓毒症早期的症状和体征不典型的，诊断较困难。例如，患者可能出现发热、寒冷、疼痛、谵妄、心率加快、呼吸急促、腹泻和/或低血压。在过去的30年，脓毒症的诊断和治疗发生了巨大的变化。历史上，脓毒症的定义主要集中在炎症反应上，将脓毒症错误地描述一系列炎症反应，最终导致脓毒症休克(图1A)。年，脓毒症2.0标准被修订为现行的脓毒症3.0标准，以提高流行病学和临床试验分类的一致性。修订后的脓毒症-3分类如图1B所示，侧重于强化脓毒症的识别和管理。
由于严重脓毒症和脓毒症休克患者并发多器官衰竭和死亡的风险更高，近年来，临床治疗的重点已转向此两类患者，旨在改善这些患者的生存。脓毒症临床表现的异质性加重了临床管理和治疗干预的难度。相关的一些挑战包括诊断晚、预后差、治疗不当和并发症，源于脓毒症的识别较晚和早期与其他疾病的鉴别诊断困难。在脓毒症的后期，识别变得容易，但治疗更加困难，常并发多器官衰竭。
近年来，临床治疗的重点已转向严重脓毒症和脓毒症休克，这增加了重症脓毒症住院患者和脓毒症休克危重患者的生存，这些患者有较高的多器官衰竭并发症和死亡风险。临床脓毒症的这种异质性表现使疾病管理和适当的治疗干预变得困难。与脓毒症管理相关的一些挑战包括诊断晚、预后差、治疗方法不足和脓毒症后并发症。这些挑战源于对脓毒症较晚的认识和早期与其他疾病的鉴别。在脓毒症的后期，识别变得更容易，但脓毒症更难以治疗，往往与多器官衰竭同时发生。
大医院获得的，通常与原发损伤(如中风、外伤或术后)同时发生。医院获得性脓毒症病例都在重症监护病房(ICU)治疗。然而，ICU的异质性可能使脓毒症在其中的一个ICU更常见。例如，与外科ICU相比，创伤ICU的脓毒症发生率更高。此外，大量医院或通过急诊科(ED)进入ICU；这些患者大多因肺炎或其他合并症(如糖尿病)而并发社区获得性脓毒症。除了患者所处的环境，脓毒症的进程还与以下因素相关，如年龄（年龄增长和脓毒症的发生存在比例关系）、男性、非白人种族、先前存在的疾病如阿尔茨海默病(AD)、艾滋病或癌症等。
大医院获得的，通常与先前的损伤(如中风、外伤或术后)同时发生。医院获得性脓毒症病例都在重症监护病房(ICU)治疗。然而，ICU的异质性可能使脓毒症在一个ICU中更常见。例如，与外科ICU相比，创伤ICU的脓毒症发生率更高。此外，大量医院或直接通过急诊科(ED)进入ICU;这些患者大多因肺炎或其他合并症(如糖尿病)并发症而出现社区获得性脓毒症。除了患者环境，脓毒症的发展往往取决于几个危险因素，如年龄，年龄增长和脓毒症的获得之间存在比例关系。男性性别、非白人种族、先前存在的疾病如阿尔茨海默病(AD)、艾滋病毒或癌症也是获得性的危险因素。
目前脓毒症的动物实验模型
研究脓毒症的病理生理学机制需要应用能够体现包括炎症和感染在内的临床特征的动物模型。最常见的动物模型有盲肠结扎穿刺(CLP)、结肠升段支架腹膜炎(CASP)模型、内毒素注射和细菌输注。CLP模型被认为是脓毒症的动物模型的金标准。该模型的建立需针刺盲肠后使多菌粪便漏入腹膜。通过控制针的大小和穿刺次数来模拟疾病的严重程度；然而，该模型的主要局限性在于穿孔部位的脓肿形成和坏死，无法维持持续的粪便漏入。一些研究人员在损伤肠道时或损伤后间断使用抗生素。虽然使用抗生素是模仿临床的治疗方案，但不同实验室使用抗生素的种类和剂量不同，可能混淆不同实验室之间的结果比较。CASP模型是最近出现的一种用于弥补CLP模型缺陷的较新的模型。该模型是在结肠升段置入支架，使粪便持续渗漏到腹腔。尽管与脓毒症的临床进展相似，该模型的缺点包括动物结肠大小、粪便含量和泄漏到腹腔的粪便量的变化。虽然这两种模型为理解人类脓毒症的病理生理学提供了深刻的见解，但它们并不能概括所有的临床特征。
另外两种脓毒症模型包括注射或注入内毒素或细菌。内毒素模型通常包括注射脂多糖(LPS)内毒素，后者是革兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分，最常见的信号通路通过toll样受体4(TLR4)。通过不同途径(即腹膜内，静脉内或脑室内)给予LPS诱导细胞因子风暴，导致肿瘤坏死因子α(TNF-α)和许多白细胞介素(ILs;IL-1，IL-6和IL-10)的释放。注射LPS模拟脓毒性炎症反应相关的许多经典症状和体征，从而为炎症如何激活脓毒症的免疫反应提供基本的了解。LPS模型的主要局限性在于不是整体的感染病菌。第二个局限性是，在许多啮齿动物模型中，需要非常大的内毒素剂量才能模拟出临床脓毒症的病理特征。细菌注射通常是注射大肠杆菌或金黄色葡萄球菌诱发炎症和感染，并不是广泛应用的模型。该模型的挑战性是用于感染的细菌菌株不同时，将产生不同的脓毒症进展模式。因此，在解释脓毒症对CNS和其他器官系统的影响时，必须考虑脓毒症模型的特征。
脓毒症相关的中枢神经系统损害：疾病行为和SAE
在过去20年，中枢神经系统在脓毒症的病理生理学中的重要作用得到广泛研究。最近的一些综述非常详细地讨论了这个主题。中枢神经系统损害的一个重要特点是“疾病表现”。“疾病表现”是脓毒症的一种反应，表现为发热、适应性行为改变和神经免疫改变。这种反应主要由迷走神经(VN)和脑室周围结构(CVOs)的全身相互作用控制的。迷走神经(VN)是炎症反应的重要介质。与正常小鼠相比，被切除迷走神经(VGX)的小鼠脓毒症后炎症因子的合成增加。相反，刺激VN可全面降低炎症因子的合成、白细胞的聚集和内皮细胞的活化。VN还将外周信息传递至髓质自主核，而脑室周围结构(CVO)可作为炎症介质(主要是细胞因子)的传感器，以及外周循环与脑实质之间的神经免疫通路的焦点。已有研究很好的阐述了相关的神经免疫通路，但是调控这些通路的潜在机制仍然知之甚少。例如，炎症介质激活孤束核和蓝斑核，随后激活自主核、行为核和神经内分泌中心。总的效应可表现为抑郁、社交退缩、心率加快、血压控制不良或警惕性改变。
除了疾病行为外，急性脓毒症也可能导致脑功能的改变，如谵妄，癫痫发作，心理障碍，运动异常和死亡率增加。脑功能的变化最常表现为谵妄。尽管脓毒症相关的谵妄通常表现为活动减少，但也可能表现为激惹后的过度活跃。可协助诊断脓毒症相关谵妄的工具包括病史，血液生化，电解质平衡，CAM-ICU筛查表，混淆评估方法和格拉斯哥昏迷量表。疾病行为和/或谵妄可能进展至更严重的SAE表型，后者常常是一种排除诊断。其特征在于意识障碍，癫痫发作，谵妄，昏迷，局灶性认知缺陷和脑电图(EEG)的改变。SAE患者死亡率增加，长期神经功能下降，记忆力下降，注意力不集中，定向障碍和言语困难。
脑电图波形的改变通常可以预测SAE的预后，脑电图反应性甚至与严重脓毒症后1年的死亡率有关。例如，最近的一项研究显示，与对照组相比，脓毒症幸存者在出院后6至24个月的静息状态脑电图发生变化，包括delta和sigma波活性增加。脑电图频率的改变可能与大脑功能的改变有关。例如，随着theta波活性的增加，alpha波活性降低，反映皮质功能障碍，可能发生在轻度至中度脑病患者中。Delta波活动的减慢通常与更严重的神经认知能力下降有关，表明大脑深层结构(如基底神经节)功能受损。当神经系统体查无异常时，脑电图诊断SAE较为敏感，但其特异性较差，且容易受到镇静镇痛药物的影响。
由于全身血压的剧烈变化，早期脓毒症的另一常见并发症是局部脑缺血。许多临床研究已证实急性脓毒症患者存在脑血流量减少(CBF)。血压的突然改变，加上脓毒症相关的凝血障碍，导致神经元的血供减少。当这种情况发生时，海马区和分水岭区比脑的其他部位更容易受到影响。对死于感染性休克的患者的尸检显示，特别易受低血流量影响的区域(如杏仁核、额叶交界皮质等)和自主神经中枢存在持续的缺血缺氧损伤。此外，在另一项研究中，对7名神志不清的ICU患者的尸检显示，海马、纹状体和桥脑区域存在缺血或缺氧性病理损伤。尸检研究中缺血的存在强烈提示脓毒症时存在血管不规则和CBF的改变。重要的是，多项临床观察支持这一观点，即在没有脑血管阻塞(即中风)的情况下，脑自动调节能力受损和低血压可能是脓毒症患者发生脑缺血缺氧损害的主要驱动因素。
Towner等人最近的一项研究表明，与盐水对照相比，LPS注射24小时后，大鼠丘脑和皮质中的CBF显着增加；但6周后CBF显著减少。先前的临床研究也支持Towner及其同事观察到的24小时后CBF降低，但仍然缺乏关于脓毒症如何影响人类长期CBF变化的文献。总体而言，脓毒症中脑血流和心血管衰竭的同步改变强调了液体复苏作为脓毒症管理的关键组成部分的重要性。用于治疗脓毒症患者理想的液体类型(胶体与晶体)和成分仍存在争议。共有3项脓毒症的临床试验表明，使用胶体没有明显的益处。除了本研究的发现之外，由于胶体的难获得性，安全性和价格更高，使研究焦点转向确定理想的晶体成份(例如乳酸林格氏液，醋酸林格氏液等)。我们建议读者阅读有关脓毒症最佳液体治疗策略的优秀综述。
磁共振成像(MRI)有利于发现SAE相关的一些脑形态学，缺血性和代谢性改变。表1为急性脓毒症的MRI表现总结。特别是弥散加权成像(DWI)和表观弥散系数(ADC)是目前评估因血管源性(细胞外)或细胞毒性(细胞内)水肿导致的血脑屏障破坏的两种MRI模式。由缺血，缺氧或血管源性水肿引起的细胞毒性水肿是最一致的SAE相关的MRI变化。通过钆(Gd)早期检测BBB分解可能为当前和未来的脓毒症治疗提供足够的治疗窗口，但是临床研究很有限。最近的一项大鼠研究显示，注射LPS24小时和1周后，Gd在皮质、海马和丘脑的浸润显著增加。应用Gd有导致肾源性全身纤维化的巨大风险，提示CNS中基于Gd的成像应该评估个体风险。
ICU在治疗脓毒症时通常使用镇静剂。乔等人对大鼠的研究表明，应用右美托咪定和咪达唑仑的提高了脓毒症小鼠的存活率，降低了细胞因子水平和脾脏细胞凋亡。Zamani等人的另一项系统综述强调了在治疗脓毒症时使用的镇静剂的重要性；这项研究的结果表明，与其他镇静剂相比，右美托咪定能改善短期死亡率。人们普遍认为右美托咪定通过预防神经元死亡、抑制炎症细胞因子和调节交感神经系统释放的神经递质发挥神经保护作用。然而，Zamani等人注意到这些临床研究的样本量较小。值得注意的是，用于确认脓毒症相关谵妄的工具对icu镇静的病人没有帮助，除非他们表现出谵妄的症状。
脓毒症也会影响神经系统的长期预后。出现长期损害的最大危险因素是脓毒症急性期谵妄的持续时间和MRI计算的脑室脑比值增加。Iwashyna等人发表的一项开创性研究表明，高达70%的脓毒症幸存者可能出现持续性的神经损伤，包括情绪、认知和运动功能的改变。认知、运动和情绪障碍是脓毒症患者三种最常见的长期神经损害。目前的证据还表明，脓毒症后其他神经退行性疾病如中风或AD的易感性增加。因此，老年人和既往存在神经退行性疾病的脓毒症患者是最易发生长期神经功能障碍的群体。脓毒症对急性和慢性神经系统预后的影响表明，迫切需要了解SAE发生的机制。这些知识将提供关键的治疗途径，以限制SAE的进展，并防止长期神经功能障碍或功能障碍。本文的其余部分将聚焦血脑屏障在脓毒症性认知功能障碍的作用，动物和临床研究发现了3个导致SAE和短期及长期认知功能障碍的主要相关机制:(1)神经炎症的激活，(2)微循环功能障碍，和(3)神经元兴奋性毒性增加。
脓毒症中BBB功能障碍的机制
BBB概述
本节将简要概述血脑屏障的细胞生物学和生理学。表2为神经血管单元内被脓毒症影响的BBB和其他相关细胞类型。血脑屏障是脑实质与脑循环之间具有高度选择性、动态性和半渗透性的生物界面。维持脑血脑屏障的完整性可以保护正常的大脑功能，并依赖于维持精确的脑内平衡，这种平衡在很大程度上是由离子和气体的浓度以及营养物质的驱动的。BBB是由内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞和基板组成的独特结构。内皮细胞通过紧密连接(TJs)与周围的周细胞和星形胶质细胞连接在一起，这些细胞与基底膜相连，保护大脑实质。内皮细胞被闭塞蛋白、密蛋白和钙粘蛋白蛋白组成的TJs封闭或连接。由于内皮细胞周围和细胞间化合物的胞外运动受到高度限制，因此需要主动转运极性溶质和营养物质穿过血脑屏障进入脑实质。然而，水、小气体和小到中等大小的脂溶性化合物可以被动地进入大脑。主要的外排转运蛋白包括渗透性糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，它们能将化合物从大脑中泵出并重新循环。通常，这些转运体进一步限制了化合物和药物的渗透性，除非这些化合物和药物具有可被动穿过血脑屏障的分子特性。读者可以参考许多关于BBB的优秀综述，以更深入地了解与BBB相关的其他内容。
神经炎症和BBB通透性
脓毒症诱发急性脑功能障碍的一个可能触发点是神经炎症的激活，但其发生机制尚不清楚。神经炎症是对中枢神经系统功能紊乱的一种反应，通常见于所有神经系统疾病。目前的文献表明，脓毒症中的神经炎症始于免疫细胞识别外来病原体相关分子模式(PAMPs)，如LPS、鞭毛蛋白、菌毛、肽聚糖、热休克蛋白和DNA片段，这些被编码为“危险信号”。对外来病原体相关的分子模式(PAMPs)的识别导致了周围炎症因子的释放。炎症介质可通过多种机制进入大脑，包括细胞外扩散、溶质载体蛋白、受体介导的细胞外吞和吸附细胞外吞。许多细胞因子通过受体介导的脑内皮细胞内吞作用进入大脑。例如，在炎症反应中，TNF-α上调，主要通过受体介导的内吞作用受体,肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)和肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)增加从血液到大脑实质的内流,。起源于外周或中枢神经系统组织的分子可以激活血管内皮细胞和各种白细胞，产生促进其进入大脑的激素。例如，Nishijima等人观察到前列腺素E2增强了血清胰岛素样生长因子1在BBB中的转运。
细胞因子的产生除了导致许多其他神经系统疾病外，还会导致脓毒症患者的神经功能障碍。细胞因子的浸润增强了内皮细胞和小胶质细胞的活化，最终导致神经元功能的丧失。内皮细胞的活化导致凝血级联、微血栓形成和缺血的活性增强，进而促进血脑屏障通透性和白细胞浸润。这个过程会引起神经损伤、细胞凋亡和脑水肿。细胞因子介导的小胶质细胞活化与内皮细胞活化同时发生。虽然正常的小胶质细胞反应是吞噬细胞损伤的神经元细胞和清除碎片，但持续和失调的小胶质细胞激活对中枢神经系统的特定区域是非常有害的。持续的小胶质细胞活化增加了炎症细胞因子和活性氧(ROS)的产生，从而导致BBB通透性增加与神经元损伤和凋亡相互恶化的恶性循环。神经元凋亡和小胶质细胞活化是导致诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性增加和一氧化氮生成的主要机制。由于激活的小胶质细胞产生的一氧化氮水平升高，神经元敏感性增加，神经元凋亡进一步加剧。有趣的是，在脓毒症患者中，iNOS水平升高，并且在死亡的脓毒症患者中最高。这种增加的一氧化氮合酶活性也可能是脓毒症中出现心血管衰竭的原因。很可能心血管衰竭亦影响大脑微循环，导致随后的脓毒症相关的大脑功能障碍。
研究表明，脓毒症，特别是革兰氏阴性菌脓毒症，可上调内皮细胞膜上的小泡蛋白-1。小泡蛋白-1上调增加了外周免疫渗入脑的量。发生这种情况的机制尚不完全清楚，但新的临床前研究已经揭示了一些可能的理论。Wu等发现小泡蛋白-1通过细胞间粘附分子1(ICAM-1)介导的信号传导促进T细胞向CNS的运输。小泡蛋白-1导致酸性鞘磷脂酶与ICAM-1相互作用，增加对外周免疫细胞的结合亲和力。一旦被激活，ICAM-1促进外周免疫细胞渗入大脑。该过程借助于内皮细胞内的Src磷酸化和随后的ICAM-1构象变化，然后直接诱导跨细胞迁移。BBB渗透性增强加剧了整个过程。进入大脑后，T细胞通过释放细胞因子被招募到受损的神经胶质细胞。最近的证据表明IL-17A促进这种迁移过程。此外，星形胶质细胞帮助T细胞重新穿过渗透的BBB，并将有关大脑状态的信息传递给身体其他部位。据推测，外周免疫细胞也会释放细胞因子，这些细胞因子在离开大脑时会维持BBB的渗漏。小胶质细胞和外周免疫细胞之间的这种交互作用何时发生以及持续多久仍有待阐明。然而，反馈回路已经在非自主神经元死亡中实施。最易感的大脑区域是黑质-纹状体通路和海马。未来的研究有必要进一步阐述大脑/免疫通路网络系统，特别是外周免疫细胞在离开大脑后最终存在的位置。总的来说，这些机制表明脓毒症通过复杂和多因素机制影响BBB。图2综述了急性脓毒症中发现的大脑和外周机制。
线粒体功能障碍
线粒体功能障碍是脓毒症的常见后果。大量的研究表明，氧化应激是导致这一现象的一个因素。线粒体功能异常在脓毒症后的行为、心理和认知功能障碍(如SAE)的发展中起着重要作用。在细胞水平上，活性氮(RNS)如NO和活性氧(ROS)，后者如过氧亚硝酸盐(ONOO-)，抑制电子传递链的复合物I和IV(等)。这种抑制作用随后导致耗氧量降低，O2?族的积累，最终O2?族与其他ROS/RNS一起在ETC中渗漏。继至激活解耦蛋白，导致从线粒体内部进入线粒体基质的H+(质子)渗透性增加，形成氧化物离子。最终，这些离子被转化为水而不产生任何三磷酸腺苷(ATP)。这一过程似乎减少了上述反应中反应物的数量，但下游持续的质子泄漏将诱导细胞性缺氧，即无论有无氧气，线粒体都不能利用氧。除了细胞性缺氧，在基因组水平上，ONOO-导致单链DNA断裂；将进一步加剧线粒体功能障碍，因为在DNA的修复受损过程中高度依赖氧。此外，一些ROS/RNS增强内质网和线粒体膜的通透性，允许钙和促凋亡蛋白渗漏到细胞质中。
当研究氧化损伤导致线粒体功能障碍的时机时，感染的过程、ROS/RNS的类型和数量，以及氧化应激发生的大脑区域是很重要的。最近对老鼠的研究分别使用硫代巴比土酸和蛋白质羰基作为脂质和蛋白质氧化的标记，表明CLP后6小时，脂质过氧化广泛分布在海马、小脑、和皮层，且是一致的，而由于蛋白质氧化损伤主要局限于海马体。研究人员还证实伴随着抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的失衡。他们发现，在脓毒症后的前6小时，SOD活性增加，而在12至96小时，SOD和CAT活性水平都低于受假性损伤的小鼠。综上所述，这些发现表明，脓毒症中枢神经系统的氧化损伤发生的时间比预期的要早得多。在此基础上，Barichello等人使用n-乙酰半胱氨酸(NAC)和去氧氧胺(DFX)抗氧化剂作为雄性大鼠CLP后6小时的治疗干预。他们发现，联合使用NAC和DFX可以减少海马氧化性损伤，但单独使用时则不能。这些结果进一步强调了所有CNS抗氧化系统的重要性，并表明需要多个靶点才能获得显著的脓毒症治疗效果。
总体而言，脓毒症中的全身免疫应答加速了ROS/RNS的增加，这反过来促进了脑血管和脑实质中的脂质过氧化。来自外周的持续攻击促进了大脑和外周之间ROS/RNS生成的恶性循环。由于ROS/RNS的产生超过了抗氧化系统的能力，最终结果表现为神经炎症，缺血和BBB通透性增加。最重要的是，该恶性循环促进氧化代谢受损，在脓毒症持续期间持续存在并且可能在恢复后仍然持续存在。因此，恢复后ROS/RNS的持续产生是另一种导致脓毒症后长期神经损伤的机制。
组织非特异性碱性磷酸酶在BBB中的推定作用
鉴定未发现的膜蛋白可能是更好地了解血脑屏障在疾病状态(如脓毒症)中的具体屏障功能的关键。反过来，这些可能提供新的治疗靶点。一种潜在主要定位于脑内皮细胞表面的治疗靶点是碱性磷酸酶(AP)的非特异性亚型。AP酶已被证明在炎症调节中起着不可或缺的作用，它可以作为一种可溶性形式存在于外周循环中，也可以作为一种膜结合形式存在于脑内皮细胞中，以及在外周的许多其他细胞类型中。AP在人体内有4种亚型，分别由4个基因编码(基因名称用斜体字表示)：肠道碱性磷酸酶(IAP;ALPI)，胎盘碱性磷酸酶(PLAP;ALPP)，生发碱性磷酸酶(GCAP;ALPPL2)和组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP;ALP)。TNAP，也被称为骨/肝/肾AP，是人类和啮齿动物中最丰富的AP亚型。TNAP是唯一一种在人脑中检测到的AP同工酶，虽然在神经元中也检测到TNAP的存在，但长期以来一直被用作脑内皮细胞的标记物。
TNAP在脑内皮细胞和血脑屏障中的作用机制尚不清楚；然而，多个物种的大量研究结果强烈表明，TNAP在BBB中特定种类化合物的转运中起着重要作用。脑内皮细胞TNAP蛋白也可能有助于促进BBB和其他细胞类型之间的分子交流；此外，一些分子，包括环腺苷单磷酸(cAMP)和IL-6，已经被证明可以调节TNAP的表达。Deracinois等发现TNAP在脑内皮细胞中表达增加，而使用非特异性AP抑制剂左旋咪唑抑制AP活性，可增加脑内皮细胞通透性。我们推测TNAP对多种BBB内皮蛋白的调节磷酸酶活性可能在维持BBB完整性方面发挥重要作用，从而减轻感染性脑病或长期脑功能障碍。如图3所示，在我们的体内研究中，TNAP酶活性在clp损伤的小鼠中似乎比假损伤的小鼠中更高。然而，TNAP在脓毒症相关性血脑屏障损害中的作用机制仍有待阐明，目前我们的实验室正在进行研究。
TNAP的其他脑特异性功能影响发育中神经系统的增殖和迁移，控制轴突形成和突触的成熟，以及AD中细胞外磷酸化tau的去磷酸化。尽管TNAP在脑内皮和神经元中的机制尚未阐明，但新出现的数据表明，AP活性可以影响疾病的预后。例如，用牛肠AP预处理自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠通过减弱神经毒素-炎症和自身反应性T调节细胞增殖降低了疾病的严重性。在癫痫患者的血液中也检测到AP水平增加，表明其可作为许多神经疾病的潜在生物标志物。
脓毒症的药物干预
抗生素穿透BBB
目前的文献中，关于特定病原体在脓毒症相关炎症反应中发挥的作用正在发生转变。明确导致脓毒症的病源微生物才能决定哪种抗生素合适或是否需要其他类型的治疗。虽然以前的研究表明脓毒症是由革兰氏阴性菌所致，但新的研究表明其他病原体，如革兰氏阳性菌、真菌和病毒也可以导致与脓毒症相关的炎症反应。根据美国最近的流行病学研究，与革兰氏阴性菌相比，革兰氏阳性菌感染每年导致约5万例脓毒症病例。由于病原体的类型和感染部位等因素是预测患者死亡率的良好指标，因此，使用有效的抗菌药物以及
