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原创生物世界生物世界收录于合集#递送载体25个#CRISPR＆基因编辑个

撰文

王聪

编辑

王多鱼

排版

水成文

CRISPR-Cas9基因编辑技术被认为是21世纪以来生物技术领域最重要的突破之一，并于年荣获诺贝尔化学奖。基于CRISPR-Cas9的基因编辑能够在细胞水平和体内进行快速、高效且精准的基因编辑，为遗传疾病、癌症等重大疾病的治疗带来了前所未有的强大工具。

CRISPR技术奠基人、诺奖得主JenniferDoudna曾表示，递送可能是体细胞基因编辑治疗的最大瓶颈。因此，开发安全、有效的CRISPR递送系统是实现基因编辑体内治疗的必要条件。

年6月，JenniferDoudna创立的IntelliaTherapeutics公司的开发的通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的体内CRISPR基因编辑疗法治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的1期临床试验结果在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学期刊》（NEJM）发表。这是首个公布的体内CRISPR基因编辑疗法的临床试验结果，被誉为开启了医学新时代。

然而，对于大脑相关疾病，例如阿尔茨海默病、胶质瘤等等，由于血脑屏障（BBB）的存在，药物难以递送，大大限制了研究进展。

近日，河南大学生命科学学院河南大学-麦考瑞大学生物医学联合创新中心师冰洋教授、郑蒙教授作为共同通讯作者，在Science子刊ScienceAdvances上发表了题为：Blood-brainbarrier–penetratingsingleCRISPR-Cas9nanocapsulesforeffectiveandsafeglioblastomagenetherapy的研究论文。

该研究开发了一种新型纳米胶囊，能够安全有效地将CRISPR-Cas9无创递送到大脑并靶向脑胶质瘤细胞，高效编辑胶质瘤相关癌基因PLK1（编辑效率高达38.1%），并显著延长了胶质瘤小鼠生存期。

该研究开发的递送系统能够穿过血脑屏障，将CRISPR-Cas9系统安全、特异性递送到脑肿瘤中，从而改善胶质母细胞瘤的治疗。这一递送系统也有望用于其他脑部疾病的治疗。

该研究针对难治疗、易复发的恶性胶质母细胞瘤（GBM），希望开发出满足以下标准的新型CRISPR-Cas9脑递送平台：易制备、高负载、小而均匀的尺寸、长循环稳定性、血脑屏障渗透性、主动靶向大脑和脑肿瘤、快速细胞内释放、有效的基因编辑以及可忽略的脱靶性等。

研究团队在薄的、二硫键交联的PEG聚合物外壳上修饰了Angiopep-2，Angiopep-2是一种能够结合LRP-1蛋白的配体，LRP-1在血脑屏障内皮细胞和胶质母细胞瘤上高表达。这种修饰后的聚合物外壳可以将Cas9-sgRNA核糖核蛋白复合物封装成小纳米胶囊（直径约为30纳米），表面电荷接近中性，以保护内部治疗性组分免受核糖核酸酶的降解，促进其血液稳定性和循环寿命，从而增强其血脑屏障渗透率。

接下来，研究团队对这一CRISPR-Cas9脑递送纳米胶囊进行了验证，将CRISPR-Cas9转运穿过血脑屏障以靶向脑部病变细胞，有效编辑致癌基因PLK1，编辑效率高达38.1%，显著降低了胶质母细胞瘤中PLK1的表达并抑制其分裂。而在高风险组织（肝、肾及正常脑组织）中的脱靶基因编辑可忽略不计（低于0.5%）。

更重要的是，纳米胶囊治疗后荷瘤小鼠的中位存活时间显著延长了近3倍（24天vs68天）。

总的来说，该研究开发的纳米胶囊递送系统能够穿过血脑屏障，将CRISPR-Cas9系统安全、特异性递送到脑肿瘤中，从而改善胶质母细胞瘤的治疗。这一递送系统也有望用于其他脑部疾病的治疗。

据悉，该研究历时4年，河南大学邹艳副教授，硕士研究生孙新红为该论文共同第一作者，冰洋教授、郑蒙教授为共同通讯作者，并得到了美国哥伦比亚大学KamLeong院士、国家纳米中心梁兴杰教授、韩国国立癌症中心JongBeaPark教授、哈佛医学院陶伟教授等合作者的大力支持。

论文链接：