原创转网转化医学网

本文为转化医学网原创，转载请注明出处

作者：TMZHI

导读：CircRNA由反向剪接形成的共价闭合单链RNA分子，其在真核细胞转录组中普遍存在的内源性非编码RNA，对核酸外切降解具有很强的抵抗力，保持较高的细胞稳定性，与许多生理和病理过程相关，包括肿瘤发生，肿瘤的发展和免疫逃逸等。

8月15日，医院张弩教授、第三军医大学时雨教授、南京医科大学汪秀星教授于《NatureCommunications》合作发表了一项研究“CircularEZH2-encodedEZH2-92aamediatesimmuneevasioninglioblastomaviainhibitionofsurfaceNKG2Dligands”，发现环状EZH2编码的EZH2-92aa通过抑制表面NKG2D配体进而促进了胶质母细胞瘤的免疫逃逸。

Doi:10./s---2.

研究背景

01

胶质母细胞瘤(GBM)是最致命的原发性脑肿瘤，5年生存率仅为5.8%，虽然免疫治疗改善了部分实体瘤的预后并开创了肿瘤治疗的新时代，但GBM的免疫抑制性肿瘤微环境对使得GBM的免疫治疗成为了临床难题，自然杀伤细胞(NK)是介导肿瘤免疫的重要细胞，在GBM中经常观察到NK细胞和GBM干细胞相关的NKG2D配体的下调，然而NKG2D配体异常表达的机制尚未可知。

研究过程

02

GBM肿瘤中广泛存在NK细胞浸润的现象，且NK细胞浸润越多，GBM患者的总生存期（OS）越长。研究人员通过分析TCGA数据库中GBM相关数据发现环状EZH2（circEZH2）在GBM组织中显著高表达（图1a，b），且与NK细胞激活特征呈现负相关性（图1f）。并在临床样本中验证出相同的结论。

图1.CircEZH2在GBM中高表达，与NK细胞激活特征呈负相关

此外，研究人员进一步发现CircEZH2编码肽EZH2-92aa（图2），且EZH2-92aa的翻译主要由DEAD-boxRNA解旋酶3调节（DDX3），且DDX3在GBM中过表达，且与EZH2-92aa水平呈现正相关。且这种翻译出的EZH2-92aa可以抑制NK细胞的细胞毒性，直接抑制NKG2D配体MICA/B的转录，并通过稳定EZH2间接抑制NKG2D配体起到损害NK细胞活化的作用。

图2.CircEZH2编码肽EZH2-92aa

由于过量的EZH2-92aa可以使得GBM对NK细胞不敏感，所以研究人员通过敲减CircEZH2的肿瘤细胞构建荷瘤模型，并发现单独NK细胞处理的小鼠OS延长了约6-8天，敲减circEZH2联合NK细胞治疗的小鼠显著抑制了颅内GBM的生长，并将小鼠的OS延长至约70-80天（图3）。

图3.抑制EZH2-92aa使GBM对NK细胞的细胞毒性敏感

研究意义

05

胶质瘤临床预后差，治疗选择有限，目前的免疫治疗在胶质瘤中一直未取得突破。这项研究揭示了胶质瘤中NK细胞杀伤效果差的原因，为克服胶质瘤免疫逃避提供了一个新靶点，并为胶质瘤免疫治疗提供一种NK细胞优化治疗方案。

参考资料：

ZhongJ,YangX,ChenJ,et.al.CircularEZH2-encodedEZH2-92aamediatesimmuneevasioninglioblastomaviainhibitionofsurfaceNKG2Dligands.NatCommun.2Aug15;13(1):.doi:10./s---2.

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，医院就诊。