中年女性，反复发热，头痛是为什么？

病历摘要患者女性，38岁。主因反应迟钝、头痛伴发热2月余，于年11月9日入我院。患者于入院前2个月（8月底）出现反应迟钝、精细动作缓慢，但生活可完全自理。约1周(9月6日）后出现阵发性头部胀痛但可耐受，以前额部显著且与体位变换无关，伴发热（体温38℃)，无明显畏寒、寒战，无头晕、恶心、呕吐、视物不清、视物成双、意识不清等症状与体征，服用左氧氟沙星等药物无效。

9月10日出现剧烈喷射状呕吐，呕吐物为胃内容物，并意识不清、呼之不应，但无口吐白沫、四肢抽搐。至外院救治，体格检查呈浅昏迷，Glasgow昏迷量表（GCS)评分7分，双眼左边凝视，两侧Babinski征阳性，颈项强直。头部CT检查显示，左边颞顶枕叶出血并破入脑室（约45ml)，第三、4脑室和侧脑室铸型(图la);全脑血管造影检查无动脉瘤及其他明显异常。

给予甘露醇、奥拉西坦等药物医治（具体剂量不详），症状逐步改良。9月23日再次出现头痛、呕吐等症状，性质同前，无肢体活动障碍及发热，复查CT可见右边顶叶新发出血灶（图lb)，经对症医治后病情恢复至可下床在平地活动。10月5日开始延续发热，体温最高时达39℃，以午后显著，实验室检查血清红细胞沉降率(ESR)68mm/h(0~20mm/h)，C反应蛋白（CRP)83.10mg/L，予以左氧氟沙星、安痛定、地塞米松等药物医治无效(具体剂量不详），为求进一步明确诊断与医治转入我院。

患者自病发以来，纳差、精神差、睡眠尚可，无咳嗽、咳痰，时有胸闷，大小便正常，体重略减轻。否认皮疹、光过敏、脱发、口眼干燥、关节痛等免疫系统疾病病史。

既往史：年7月初感全身乏力、胸闷；7月15日因腰部疼痛诊断为腰椎间盘突出症，8月下旬症状与体征减缓。否认先天性心脏病、风湿性心脏病、心房纤颤等心血管疾病病史；否认肝炎、结核等传染病病史及接触史；否认近期牙龈肿痛、皮肤脓疱史。对青霉素过敏。

个人史、月经婚育史、家族史无特殊。

入院后体格检查体温37.2℃，皮肤黏膜、甲床未见皮疹、出血、淤斑。心率95次/min、律齐，胸腹部检查未见明显异常。神经系统专科检查：神志清楚、言语缓慢，反应略迟钝，高级智能差；脑神经无明显异常；四肢肌力5级，肌张力正常；右边上肢针刺痛觉消退；双侧上肢腱反射活跃、双侧下肢膝腱反射可对称引出、双侧跟腱反射未引出；右边下肢跟-膝-胫实验欠稳准；两侧Hoffmann征、Babinski征阴性，右边Chaddock征、Gordon征阳性；颈软，Kernig征阴性；皮肤划痕征阴性。

入院后辅助检查：血常规中性粒细胞计数8.05x10E7/L、比例0.86%,红细胞计数3.35x10E12/L,血红蛋白97g/L;尿、便常规无明显异常。免疫学(细胞免疫）检测：血清超敏C-反应蛋白（hsCRP)90.30mg/L,红细胞沉降率mm/h。血清β-人绒毛膜促性腺激素、肿瘤标志物、抗核抗体(ANA)谱、抗可提取性核抗原（ENA)抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA)谱、抗心磷脂抗体(ACA)谱等均呈阴性。

请大家根据以上病例资料进行思考：1.该患者产生脑出血的病由于？2.如需明确诊断和鉴别，还需行哪些辅助检查？参与讨论并且诊断思路清楚或正确，有理有据者会酌情给予积分嘉奖哦！答案及讨论两天后公布，敬请期待！诊断及医治由于患者发热、血常规异常、感染免疫指标较高，入院后立即予以头孢曲松钠（罗氏芬，2g/d)静脉滴注抗感染医治，并继续完善相干检查。前后两次血液细菌培养结果均为粪肠球菌感染；药敏实验显示对利奈唑胺、庆大霉素、青霉素、万古霉素和磷霉素敏感。超声心动图显示，二尖瓣前叶脱垂，二尖瓣前叶赘生物构成可能性大，重度二尖瓣关闭不全，左心房增大（图2)。结合血液细菌培养及超声心动图检查结果，临床诊断为感染性心内膜炎。

根据药敏实验结果，年11月12日开始予以万古霉素1g(l次/12h)静脉滴注。头部MRI检查（11月15日）显示，左边颞顶枕交界区亚急性晚期脑血肿；右边顶叶海绵状血管瘤可能，不排除出血（图3)。

经心外科会诊认为无明显手术忌讳证，遂于年11月21日实施二尖瓣置换术，术中可见2尖瓣瓣叶僵硬、瓣缘增厚、粗糙,有赘生物附着，瓣叶边沿受腐蚀，整体呈风湿性改变；选用生物瓣膜进行二尖瓣置换术。术后继续运用万古霉素1g(l次/12h)抗感染医治，总疗程总计6周，同时加用低份子肝素U(1次/12h)皮下注射及华法林3mg起始序贯抗凝医治，华法林医治期间根据国际标准化比值(INR)调剂药物剂量，使其保持于2?2.50mg,总疗程亦为6个月。术后3个月随访时，体格检查未发现新发神经系统症状，纽约心脏病协会（NYHA)心功能I级。

临床讨论神经科主治医师定位诊断：患者反应迟钝，高级智能消退。定位在大脑皮质；右边Chaddock征、Gordon征阳性，定位于左边皮质脊髓束；右边上肢针刺觉消退，定位于左边脊髓丘脑束；右边下肢跟-膝-胫实验欠稳准，关节位置觉、震动觉正常，定位在前庭小脑系统或其联系纤维；综合定位于左边大脑半球；头痛定位于脑室脑膜系统。该患者头部CT检查显示，左边颞顶枕叶交界区出血性病灶，临床无定位体征。

定性诊断：主要斟酌感染性心内膜炎。感染性心内膜炎引发的出血有以下特点：一方面，栓子含有的细菌、真菌等微生物可定植于脑内血管，直接破坏血管壁或致使小动脉动脉瘤构成，瘤体破裂便可引发脑组织大量出血，且病灶大多邻近皮质；另一方面，赘生物脱落构成脑栓塞，致使栓塞后出血，其中又以大脑中动脉分布区最为多见，CT可表现为大脑中动脉分布区或分水岭区低密度梗死灶内呈点状、斑片状、环状、条索状的混杂密度影或团块状高密度影。该例患者临床表现为不同脑叶反复出血，前后两次血液细菌培养均提示粪肠球菌感染，超声心动图提示二尖瓣前叶赘生物存在；加上患者延续发热症状，根据Duke标准临床诊断为感染性心内膜炎。

该病随时可能再次产生脑栓塞、脑出血或其他脏器栓塞，乃至猝死，需引发高度重视。可根据药敏实验结果加用万古霉素1g(l次/12h)静脉滴注，同时积极联系心外科医师评估手术风险，指点进一步医治。

鉴别诊断需注意以下疾病：（1)瘤卒中。该例患者的影象学表现应与胶质瘤及颅内转移瘤相鉴别，对育龄期女性、脑叶出血，肿瘤方面特别应警惕绒毛膜细胞癌。但该例患者一般情况良好，既往月经规律、无流产史，肿瘤标志物及血清人绒毛膜促性腺激素均呈阴性，基本可排除这1诊断。

（2)血管性疾病，如原发性中枢神经系统血管炎、系统性血管炎等。该例患者为青年育龄期女性，属于免疫性疾病好发人群，但其临床表现无免疫系统疾病特点，实验室各项免疫学指标均呈阴性反应，系统性结缔组织病的可能性较小。原发性血管炎与该例患者的影象学表现类似，需通过组织活检以明确诊断，临床仅为排除性诊断，故目前暂不斟酌。

另外，还应与脑血管畸形相鉴别。患者全脑血管造影未发现颅内动脉瘤、动-静脉畸形，静脉窦亦未发现异常，头部MRI检查可排除海绵状血管瘤的可能。淀粉样脑血管病多见于老年患者，表现为脑叶出血，与该例患者的病史及病发年龄不符合，暂不斟酌。

神经科教授分析：根据患者超声心动图、血液细菌培养结果，和发热、红细胞沉降率和C-反应蛋白增高表现等，感染性心内膜炎诊断明确。感染性心内膜炎而至颅内出血机制包括感染造成的小动脉炎构成动脉瘤破裂出血、心内赘生物脱落造成脑栓塞后出血及细菌直接破坏血管壁致使出血。

该例患者影象学表现不符合缺血性卒中后出血转化,故后两种机制可能性大。患者影象学表现难以解释认知功能下落表现，不排除反复小栓子脱落致使微小血管栓塞而无影象学表现，需行经颅多普勒超声（TCD)栓子监测加以明确。该例患者颅内病变散布于皮质，应警惕合并淀粉样脑血管病的可能，但目前感染性心内膜炎诊断明确，暂不予斟酌。另外，该例患者腰椎MRI检查未显示出血灶或梗死灶，且符合腰椎间盘突出症的诊断，因此其腰部疼痛是不是与脊髓内出血性病变相干尚待进一步探究。医治方案，考虑到患者有近期手术的可能，暂不予以抗凝、抗血小板药物，继续运用万古霉素1g(1次/12h)控制感染，密切监测体温及心脏体征，警惕猝死产生，择日转心外科处理心脏病变。

心外科医师：该例患者感染性心内膜炎诊断明确，生命体征安稳，颅内病变斟酌为亚急性血肿可能，无颅内脓肿及新发活动性出血证据，但不排除心内膜炎菌栓脱落造成脑部病变的可能。鉴于目前具有手术指征，无绝对手术忌讳，进行术前准备,积极予以手术医治。

扩大浏览感染性心内膜炎（IE)由Osier首先报告，系指因细菌、真菌及其他微生物（如病毒、立克次体、衣原体、螺旋体等）直接感染而产生心瓣膜或心室壁内膜的炎症。典型者可见由血小板、纤维蛋白、微生物及炎性细胞组成的瓣膜赘生物。近年来，感染性心内膜炎的流行病学特点产生了很大的变化，据最新资料显示，人工心瓣膜病、二尖瓣脱垂并发感染性心内膜炎的发生率不断升高，而风湿性疾病相干感染性心内膜炎发病率逐步下落。一些新的病发因素如心瓣膜修补术后、退行性心瓣膜钙化、经静脉注射毒品等因素引发的感染性心内膜炎亦不断增加。感染性心内膜炎在各个国家的年发病率不尽一致，为（3~10)/10万，且发病率随年龄的增长而逐步升高，70~80岁人群的年发病率可达14.50/10万。男女比例≥2:1，但男性占多数的缘由尚不明确。约有85%的患者血液细菌培养阳性，常见病原体为葡萄球菌、链球菌和肠球菌，随着风湿性心瓣膜病发病率的下落和静脉注射毒品的增加，部份发达国家葡萄球菌感染率已超过链球菌。

感染性心内膜炎的诊断主要基于Duke标准，其灵敏度和特异度均高于80%。由于近年来新病原体的出现（如立克次体）、葡萄球菌感染的增加，和经食管超声的广泛运用，Durack等提出了改进Duke标准，但该项标准还没有被正式认可。

感染性心内膜炎而至神经系统并发症的发生率可达20%~40%。临床表现多种多样，包括出血和缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)、中毒性脑病、脑膜炎、脑脓肿、视力障碍、癫痫发作、头痛等。神经系统并发症可使患者病死率增加30%~58%,这也是继心力衰竭以后致使患者死亡的第二大缘由。神经系统并发症中缺血性卒中最常见，文献报导的比例高达50%。出血性卒中发生率无大规模的流行病学调查资料，有文献报导为12%~30%。感染性心内膜炎而至颅内或蛛膜下隙出血的主要机制为：（1)缺血性卒中后出血转化，如心源性栓塞后栓子碎裂、溶解或因远端血管痉挛后扩大使栓子随血流移向血管远端，此时远端血管由于已产生缺血、坏死，在血压的作用下破裂出血。（2)细菌性动脉瘤破裂出血。（3)坏死性动脉炎而至颅内动脉破裂。

感染性心内膜炎最有效的医治方法是初期运用抗生素。据文献报导，运用有效的抗生素医治1周时栓塞事件发生率为（13~17)/，第2周便可迅速降至（1.20?1.71)/，因此初期运用抗生素对预防栓塞事件至关重要。肠球菌感染性心内膜炎主要由乳酸球菌（约占总数的90%)引发，粪肠球菌或其他菌种少见。肠球菌具有天然耐药和获得性耐药之特性,需联合运用具有协同杀菌作用的细胞壁合成抑制药和氨基糖苷类抗生素，且给药时间应足够长。根据年欧洲感染性心内膜炎临床诊断与医治指南，肠球菌感染性心内膜炎可选择阿莫西林、庆大霉素或万古霉素医治，其中万古霉素推荐的医治方法为30mg/(kg/d),分两次静脉滴注，总疗程为6周，推荐证据级别为Ic级。

心力衰竭、难以控制的感染和栓塞事件是感染性心内膜炎初期手术的3大适应证。对合并神经系统并发症，尤其是脑卒中的患者，什么时候实行心脏手术及术后抗凝医治方案，尚存有争议。年发表在Circulation上的一篇综述性文章对此进行总结：对短暂性脑缺血发作及无症状性缺血性卒中患者，主张在运用抗生素1周后初期手术；对缺血性卒中患者，排除严重影响神经系统预后的临床情况（颅内出血、严重并发症、大面积缺血性卒中、昏迷）后，初期手术也无明显忌讳；对干颅内出血、神经系统伤害严重、预后不良的患者，手术应最少推延至病发后1个月，术中选择生物瓣膜或瓣膜修补术可下降长时间抗凝带来的出血风险。但是，由于一方面缺少大规模临床病例对比实验证据，另一方面患者本身的临床表现呈复杂多样化，基础情况不尽一致，因此目前在手术时机的选择上，仍需根据患者具体情况制定个体化医治方案。

年欧洲感染性心内膜炎临床诊断与医治指南指出：感染性心内膜炎急性期无抗凝医治指征，反之当产生颅内出血时应停用所有抗凝药物（I级证据），但当患者实施瓣膜置换术后，应立即予以肝素抗凝并密切监测凝血系统功能(IIa级证据）。

感染性心内膜炎再发风险各研究报导不尽一致，约为2.70%?22.50%。年展开的一项关于非静脉药物滥用影响感染性心内膜炎预后的临床试验结果显示，患者5年随访中再发风险为1.30%/年，10年生存率为60%?90%;影响患者预后，尤其是未进行心脏手术者远期预后的因素主要包括年龄、合并症、心力衰竭，这些因素较感染性心内膜炎本身更能影响患者远期生存率，而单纯由感染性心内膜炎本身引发的晚期病死率仅占所有死亡患者的6.50%。

本文患者病程中出现发热、反复颅内出血，伴心脏杂音，入院时即斟酌感染性心内膜炎可能，在先行血液细菌培养后立即予以经验性抗生素医治，并行超声心动图检查，一经明确诊断立即予以敏感抗生素医治。初期诊断、初期予以敏感抗生素是该例患者得以成功医治的关键。分析其出血缘由，全脑血管造影检查未见明确的颅内动脉瘤存在，头部MRI检查无缺血性卒中的证据，因此斟酌坏死性动脉炎致使动脉破裂出血可能，但不排除微小动脉瘤破裂可能，破裂血管凝血机制激活，血管壁愈合，无比较剂渗漏，造成假阴性结果。

医治方面，该例患者药敏实验提示对万古霉素敏感，病原体属少见肠球菌，故给予万古霉素1g(l次/12h)静脉滴注，连续医治9天后实施二尖瓣生物瓣膜置换术,术后继续予以抗感染医治，共延续医治6周，术后还予以低份子肝素抗凝医治。分析该例患者预后良好与其年轻、无心力衰竭等神经系统之外并发症，和疾病初期即予以充足、足疗程敏感抗生素、神经系统症状稳定后积极实施手术医治、术后运用规律抗凝医治有关。

本文报告1例以反复发作脑出血首诊于神经内科的感染性心内膜炎患者，提示对临床有类似表现者需斟酌感染性心内膜炎。在使用抗生素医治前进行血液细菌培养、积极行超声心动图检查有助于初期明确诊断，根据临床检查结果初期运用抗生素，多科室协作评价手术风险，实施个体化医治，可改良患者预后。

本文作者：医院徐丹，周立新，马国涛，高山，彭斌，崔丽英病例来源：中国现代神经疾病杂志年8月第13卷第8期