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近日，重庆医院病理科西南癌症中心研究所卞修武院士和王岩教授研究团队在胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）的治疗策略方面取得了新的进展，相关研究成果已发表在Nature子刊“SignalTransductionandTargetedTherapy”（IF=18.，JCR1）。

△图1

Nature子刊《SignalTransductionandTargetedTherapy》（IF:18.,JCR1区）

胶质瘤是最常见的脑肿瘤，年世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)将其分为四级(I-IV)。数字越大，恶性程度越高，预后越差，其中，GBM属于IV级。GBM恶性程度高、侵袭性强，患者的平均生存期约为15个月，5年生存率不到5%，因此，探究GBM的发生、发展机制，寻找复发相关的分子标志物，针对相关靶点进行转化研究，具有重要的意义。

在临床上，大多数GBM患者(约90%)被诊断为野生型IDH1/2，定义为原发或新发的GBM；大约10%的GBM患者携带IDH1/2突变，定义为继发性GBM。根据癌症基因组图谱计划(TheCancerGenomeAtlas，TCGA)中脑胶质瘤基因转录组，可以将GBM分为4种亚型：前神经元型、神经元型、经典型、间质型。经典型以EGFR基因扩增/突变为特征，前神经元型主要表现为PDGFRA（Platelet-derivedgrowthfactorreceptorα）突变或IDH1/2突变，间质型主要存在神经纤维蛋白1(Neurofibromatosistype1，NF1)突变。

血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）和受体β（PDGFRB）属于受体酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinase，RTK）家族，并作为血小板衍生生长因子（Platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）的受体发挥作用。哺乳动物中的四种PDGF基因（PDGFA、PDGFB、PDGFC和PDGFD）分别编码四种肽（PDGFA、PDGFB、PDGFC和PDGFD），它们形成五种功能同源或异源二聚体：PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD。

研究发现PDGFA和PDGFRA在胶质瘤发生和进展中起关键作用。实验也表明，PDGFA和PDGFRA的过表达成功地诱导了小鼠模型中GBM的发育，这些结果表明PDGFRA在GBM中的关键作用，并将PDGFA/PDGFRA轴确定为GBM的潜在治疗靶点。

虽然已经开发出几种针对PDGFRA的抗肿瘤药物，体外和体内的数据也支持靶向PDGFRA对GBM细胞的有效抑制作用，然而，单一PDGFRA抑制剂的临床试验均未显示出抗肿瘤作用。

基于上述背景，研究人员对GBM中PDGFA和PDGFRA的调控机制进行了详细研究。首先开展的实验数据表明，PDGFRA的活性或表达缺陷并没有有效地阻断PDGFA活性，所以推测PDGFRA可能不是PDGFA功能所必需的。

为了分析参与PDGFA功能的蛋白质，研究人员进行了免疫共沉淀(Co-IP)和质谱(MS)实验，并首次描绘了PDGFA相关蛋白网络。令人惊讶的是，实验结果表明，即使没有激活PDGFRA和AKT，EPHA2也可以被PDGFA暂时激活。此外，MS、Co-IP、体外结合热力学（Invitrobindingthermodynamics）和邻近连接实验（Proximityligationassay）都一致地证明了EPHA2与PDGFA的相互作用，EPHA2的高表达导致TCGA-GBM数据库和临床GBM样本中PDGF信号靶标的上调。

由于PDGFA诱导的EPHA2活化，通过抑制剂阻断PDGFRA不能有效抑制GBM细胞的增殖，但同时抑制EPHA2和PDGFRA后，在体外和体内的实验结果都显示出对GBM细胞的协同抑制作用。因此，靶向PDGFRA和EHA2的双重抑制剂有望作为未来GBM的治疗新策略。

△图2

PDGFRA和EPHA2联合抑制对GBM细胞的协同抑制作用。

a、MTT实验测量过表达EPHA2（左）或敲低EPHA2（右）的LN18细胞的IC50。

b、抗体阵列分析载体、EPHA2抑制剂(ALW)和PDGFRA抑制剂(IMA)处理的LN18细胞，显著变化的蛋白质用框架标记并单独列出。

c、MTT实验评价联合药物在四种GBM细胞株的作用。

d、载体、IMA、ALW或IMA+ALW处理过的U细胞原位生长的代表性图像（使用博鹭腾AniView多模式动物活体成像系统拍摄）。

e、生物发光信号强度绘制的肿瘤大小统计图。

f、载体、IMA、ALW或IMA+ALW治疗的小鼠原位GBM肿瘤组织切片上Ki67的代表性免疫组织化学图像。

论文链接：