人类大脑皮质的发育经过细胞增殖、分化、迁移、突触发生和重组形成一个功能性皮层。皮层组合的破坏可以导致皮质发育畸形(Malformationsofcorticaldevelopment,MCDs)。MCDs可导致多种疾病，其病理类型取决于发病机制和发病时间。这些病理改变与难治性癫痫、认知损害和运动、感觉损害有关。

局灶性皮质发育不良(Focalcorticaldysplasias,FCDs)是MCDs的亚组之一，以异常皮质分层和神经元迁移、生长和分化异常为特征，可累及一个独立脑区、几个脑叶甚至整个半球。FCDs常导致难治性癫痫，也是癫痫手术中最常见的皮质畸形。FCDs与基因突变的关系，特殊分子通路的参与，其对皮质发育和癫痫潜在机制的启示仍在深入研究中。近期的研究发现哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)活化与FCDs神经元细胞结构和电生理性质有关，可能说明癫痫产生和皮层紊乱机制。在此我们研究了FCDs的分子机制以探究诊断和治疗方法的潜在靶点。

神经病理和临床放射相关研究

FCDs代表性地展示了不同程度紊乱的皮质分层，组成细胞反过来通过皮质展示了形态学改变和/或异常组织。这些结果最初是在难治性癫痫患者术后切除的发育不良组织中发现。早期的报道发现扩大的圆形神经元(发育不良细胞)在受累皮层除第一层以外的各层分布，而气球样细胞是畸形细胞，位于皮层深处靠近白质，表现为过多的胞浆环绕多个胞核。此后，研究者基于新的组织学发现提出了几个分类方法。然而，不同的命名方法导致对组成细胞定义不一致，对后期其电生理特性和蛋白表达的研究有一定影响。

为了建立全球共识，国际抗癫痫联盟(ILAE)在年发布了一个三级分类系统，不仅基于组织学特征，综合考虑临床和神经影像表现。该分类方法逐渐被FCDs分子基础研究所接受(表1)。目前假说认为FCDⅠ型和Ⅲ型是由于迁移后期发生的皮质缺陷或损伤。根据该分类标准，FCDⅠ型患者通常有严重的早产史、缺氧-缺血损伤、头部外伤、颅内出血或产前、围产期卒中史。患者通常表现为精神运动发育迟滞、局灶性功能损害和耐药性癫痫。FCDⅠ型被认为是一种独立的畸形，其异常皮层分层可呈放射型(Ⅰa)、切线型(Ⅰb)和混合型(Ⅰc)见图1。神经元密度通常增加，伴有皮层厚度减小和神经元微柱富集。核磁共振(MRI)表现为局灶性皮质发育不良，偶尔可见皮层下白质中等异常信号(图1)。另一方面，按照新的FCD分类，FCDⅢ型包括多种病理条件。FCDⅢ型与发育早期的原发病理类型有关，比如海马硬化(Ⅲa)，引起癫痫的肿瘤例如神经节胶质细胞瘤(Ⅲb)，临近血管畸形(Ⅲc)和包括头部外伤、缺氧缺血损伤和脑炎导致的致痫灶(Ⅲd)。这些病变通常在MRI上表现为异常特征，尽管不总是具有因果关系。

图1FCDⅠa、Ⅱb型神经影像和组织学特征冠状位MRIT2相示左颞叶内侧皮质发育不良(箭头所示)，与FCDⅠa型相符(上层)。切除标本NeuN染色(神经元标志)示缺少正常分层而表现为特征性的神经元放射性分布(×10)。冠状面FLAIR相提示FCDⅡb型右顶叶皮质增厚，皮质及皮质下高信号。皮质下高信号延伸至右侧脑室边缘(倒三角征象)。切除标本苏木精伊红染色示典型的气球样细胞(×20)

表1FCD分型：年国际抗癫痫联盟(ILAE)根据FCD病理的认知发布

另一方面，FCDⅡ型是由异常细胞发育和成熟导致，其特征表现为形态异常神经元和典型的皮质分层紊乱和气球样细胞。FCDⅡ型进一步分为无气球样细胞的Ⅱa型和气球样细胞的Ⅱb型(图1)。因此气球样细胞成为FCDⅡb型的决定性细胞种类，也可存在于皮质结节(又称为巨细胞)和半侧巨脑畸形(Hemiegalencephaly,HME)。临床特征表现为较小年龄时即出现耐药性癫痫，高度认知功能下降，但手术预后比FCDⅠ型好。最常见的MRI表现为皮层增厚、异常沟回和皮层下白质高信号延续至侧脑室边缘，形成所谓的穿通征(图1)。穿通征有灰白质分界不清、皮层增厚和脑沟底部发育不良，最常见于FCDⅡb型。术后癫痫控制效果较好。然而这种良好的预后是由于本身致癫作用低还是解剖学上更易识别仍不清楚。

FCDⅡ型不同于FCDⅠ型的另一个特征是，深层皮层细胞表达未成熟标志物，且在皮质表层极少表达祖蛋白质。气球样细胞表达的标志物是神经元特异性核蛋白(Neuronalnuclei,NeuN)、微管相关蛋白1B(Microtubule-associatedprotein1B,MAP1B)、波形蛋白、巢蛋白、α-微管连接蛋白和胶质纤维酸性蛋白(Glialfibrillaryacidicportein，GFAP)，表明这些细胞不成熟性和/或混合细胞系来源。此外，气球样细胞也表达干细胞标志物，例如Sox2，Oct4，c-Myc和Klf4，这个特征与增强mTOR信号通路有关。总而言之，FCDⅡ型中细胞分化损害是皮质畸形的组织学特征。

发病机制

尽管组织病理分类是定义FCDs分型的基础为出发点，但根据细胞和分子机制新发现更新目前的分类也很重要。因此，我们回顾了FCDs的分子生物学和电生理研究，强调其可能的治疗靶点。

mTOR信号通路与很多皮质畸形的病理机制有关。mTOR是一种进化保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是发育和成熟阶段的重要调节者，调控细胞生长、增殖、能量代谢、炎症和抑制自噬。mTOR也是整合多种细胞内外信号的关键调控点，包括营养素、生长因子、细胞因子、激素、细胞应激源和氧传感器(图2)。mTOR由两个蛋白复合物组成，mTORC1和mTORC2。mTORC1对雷帕霉素敏感且通过磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide3-kinase，PI3K)-蛋白激酶(ProteinkinaseB，AKT)信号通路整合多种信号。mTORC1通过激活下游信号通路，例如核糖体蛋白S6(RibosomalproteinS6)-核糖体蛋白，S6激酶-1(RibosomalproteinS6kinasebeta-1，S6K1)信号通路和蛋白翻译起始因子4E结合蛋白(Initiationfactor4Ebindingprotein-1，4E-BP1)-蛋白翻译起始因子4E(Eukaryotictranslationinitiationfactor4E，eIF4E)通路。另一方面，mTORC2对雷帕霉素相对不敏感，调控细胞骨架等不同激酶。mTORC1和mTORC2由上游调控基因抑制，包括抑癌基因结节性硬化复合物1(Tuberoussclerosis